据美国北卡罗来纳大学（UNC）研究人员最新报告的一项研究显示，激活一种以对抗病毒和细菌感染而闻名的称为STING的免疫信号通路，可以增强基因工程T细胞根除小鼠乳腺癌的能力。他们的研究结果发表在《JournalofExperimentalMedicine》上，表明已经用于治疗人类某些血癌的嵌合抗原受体（CAR）T细胞，如果与其他免疫治疗方法相结合，也可能成功对抗实体瘤。
研究人员说：“我们知道CART细胞对实体瘤患者是安全的，但到目前为止，它们还不能使绝大多数接受治疗的患者的肿瘤明显消退。现在我们可能有了一种新的方法使CART细胞在实体瘤中发挥作用，我们认为这可能是针对相当数量癌症的治疗的游戏规则改变者。”研究人员在他们发表的题为“STINGagonistpromotesCARTcelltraffickingandpersistenceinbreastcancer”的论文中得出结论：“据我们所知，这些数据是第一次证明刺痛激动剂在改变过继性T细胞产品的贩运特性方面的功能。”
CART细胞是一种白细胞，经过基因工程改造，可以识别和攻击在其表面表达特定蛋白质的癌细胞。CAR-T细胞治疗已成功用于治疗B细胞淋巴瘤患者，目前正在进行治疗许多其它类型血癌的临床试验。研究人员说：“然而，实体瘤患者或动物模型中CAR-T细胞的临床活性并不高。”
CAR-T细胞对实体瘤的疗效可能较差，因为它们必须迁移到肿瘤中，然后存活足够长的时间才能杀死所有的肿瘤细胞。此外，肿瘤周围的细胞和分子通常具有免疫抑制作用，从而激活了导致CART细胞丧失活性的免疫检查点。
当用于治疗非实体瘤（例如淋巴瘤）的患者时，CART细胞可驻留在组成淋巴系统的骨髓和其他器官中。但是对于实体瘤，例如乳腺癌，通常不是这种情况。研究人员指出，由于它们周围的微环境的性质，即使它们确实迁移到了肿瘤，它们也不会持久存在并不能很好地扩展。作者解释说：“阻碍CAR-T细胞对实体瘤有效性的潜在障碍包括CAR-T细胞在肿瘤微环境（TME）中的不理想的迁移和持久性、免疫抑制TME介导的功能受损以及CAR-T细胞衰竭。”
研究人员在他们最新报道的研究中，寻找了将实验室扩增的细胞定向到实体瘤部位的方法。他们专注于从Th17和Tc17细胞中产生CAR-T细胞，这两种细胞在肿瘤周围的微环境中具有更长的持久性，部分原因是它们具有更好的生存能力。研究小组指出：“Th17细胞及其对应的Tc17细胞（表达IL-17A的CD8+T细胞）在TME中的持久性更长，部分原因是它们在体内的存活率更高。”
研究人员在小鼠乳腺癌模型中测试了几种提高CAR-T细胞有效性的策略。为了增加实体瘤附近Th17和Tc17细胞的积累，他们转向了两个小分子-干扰素基因（STING）激动剂的刺激物-DMXAA和cGAMP，它们可以激活免疫反应。
STING通路是一种免疫细胞信号通路，通常在病毒或细菌入侵时引起炎症反应。在他们的实验环境中，研究人员表明，激活STING通路可在小鼠肿瘤内创造促炎环境，从而提高CART细胞积累和攻击肿瘤细胞的能力。研究小组说：“最引人注目的发现是在远离肿瘤的部位给予STING激动剂DMXAA和c-GAMP促进CART细胞募集和在肿瘤部位持久存在的能力。由STING激动剂DMXAA或cGAMP给予的Th/Tc17细胞产生的CART细胞大大增强了肿瘤的控制……”
与使用标准技术产生的CART细胞相比，当向小鼠灌输产生免疫信号分子IL-17A的CART细胞时，蓄积尤其巨大。
研究人员确定，如果用治疗性抗体治疗小鼠，使肿瘤环境中的免疫抑制细胞减少，并阻止免疫检查点使CART细胞失活，CART细胞的攻击可以持续更长时间。所有这些方法的结合导致了乳腺癌的彻底根除。研究人员写道：“只有在给予STING激动剂的Th/Tc17CART细胞治疗中加入抗PD-1和抗GR-1单克隆抗体，才能实现肿瘤的持续消退。”
研究小组认为，他们的发现为提高实体瘤中CART活性指明了一个“可行的策略”。尽管DMXAA不能激活人类STING，但它在研究人员的小鼠研究中效果很好，但并未在人类临床试验中发挥作用，而第二种STING激动剂cGAMP却可以激活人类STING，并据称可以增强人类免疫系统。
研究人员说：“cGAMP正在进行治疗癌症患者的临床试验，目前有多个正在进行的临床试验采用抑制恶性疾病患者免疫抑制细胞的方法，目前也有临床试验评估CAR-T细胞与免疫检查点阻断剂的结合。因此，我们的数据表明了一种提高实体瘤中CAR-T活性的可行策略……我们希望能够很快在人类中研究cGAMP。我们将首先看看我们是否能在头颈部癌症的治疗方面取得进展，如果证明有希望，请使用我们在UNC的一位同事产生的CART细胞将其转移到其它形式的癌症中。”
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