霍奇金淋巴瘤（HL）是一类可治愈性肿瘤。HL的治疗策略建立在分期及复发风险基础上。随着综合治疗模式不断优化，HL的预后得到极大改善。目前HL广泛使用的预后模型预测价值较前降低。因此，探索新的预后因素及丰富现有预后模型，为患者提供精准化及个体化治疗是HL重要的研究方向。文章就近年来HL预后因素研究进展进行综述。
霍奇金淋巴瘤（HL）是一种预后良好的恶性肿瘤，约80%患者可长期生存。HL的治疗策略根据分期及复发风险制定。早期HL可根据有无不良预后因素分为早期预后良好的HL和早期预后不良的HL，采用放化疗综合治疗。虽然放疗范围及放疗剂量不断减小，考虑到放疗所致继发恶性肿瘤及心脏毒性等风险，如何筛选低复发风险患者采用省略放疗策略是临床治疗重点。对于晚期HL，传统的预后模型如国际预后评分（IPS）预后预测价值降低。中期PET-CT（PET2）有良好的预后价值，基于PET2扫描结果指导治疗的策略已被广泛应用。在这种治疗模式下，接受放疗的患者比例降低，晚期患者接受化疗强度明显降低，具有高复发风险患者也能被及早发现。但PET2有一定局限性，包括PET2阴性组省略放疗或降低化疗强度导致复发率升高，也包括较低阳性预测值及炎症状态导致的假阳性结果。因此，仅依靠PET2指导个体化治疗是不足够的。
利用PET-CT测量的基线肿瘤代谢总体积（TMTV）是早期HL独立预后因素。TMTV与PET2联合，5年无进展生存（PFS）率为25%~95%。但在PET-CT指导治疗的临床研究中，TMTV的预测价值结论不一。因此，探索新的预后因素，尤其是获取方便且可动态监测的指标，以丰富优化现有预后模型，为患者提供精准化及个体化治疗非常重要。
基于肿瘤细胞自身的预后标志物
肿瘤细胞基因拷贝数变异及基因突变，导致Janus激酶信号转导及转录激活因子（JAK-STAT）及核因子κB（NF-κB）通路异常活化，维持肿瘤生长增殖。ATP结合盒转运蛋白C1（ABCC1）基因拷贝数增加，引起多药耐药蛋白ABCC1表达增加。细胞因子信号转导1基因（SOCS1）突变，对JAK-STAT信号通路抑制作用丧失。β2微球蛋白（β2-MG）基因失活，人MHCⅡ反式激活因子（CⅡTA）基因易位，导致肿瘤细胞MHCⅠ和MHCⅡ类分子表达减少，引起免疫逃逸。染色体9p24.1拷贝数变异使得细胞程序性死亡受体配体1（PD-L1）表达增加。上述基因改变和HL不良预后有关，但都缺乏较多的研究证实。HL特殊的生物学特征使大规模基因测序有一定挑战。肿瘤细胞散在分布于大量炎症细胞中，需要借助激光显微切割或流式技术分选肿瘤细胞进行测序。因此，目前尚无基于肿瘤细胞基因突变特征建立的预后模型。
EB病毒（EBV）感染介导了部分HL的发生发展。Meta分析结果显示，EBV感染率为47.9%，由于不同研究纳入患者及EBV检测手段不同，EBV感染和预后关系结论不一。Meta分析结果未显示EBV感染对总生存（OS）有影响，但在我国最大宗研究的报道中，采用原位杂交方法检测肿瘤细胞内EBV编码的RNA（EBER）或免疫组织化学方法检测肿瘤细胞表面中潜伏膜蛋白1（LMP-1），EBV阳性率为31.9%，EBV阳性HL患者的OS明显差于EBV阴性患者。
肿瘤细胞表面某些蛋白，具有维持生长增殖、抵抗凋亡及调节免疫功能，这些蛋白会被切割释放其可溶性形式。肿瘤坏死因子受体蛋白如CD30，可激活NF-κB通路；碳酸酐酶（CAIX）可抵抗低氧诱导凋亡；环氧化酶2（COX-2）是一种炎症酶，可影响其他炎症因子释放；半乳糖凝集素1（Gal-1）是一种免疫调节聚糖结合蛋白，影响肿瘤微环境浸润T细胞成分，是免疫逃逸的重要机制。研究显示肿瘤细胞CAIX和COX-2表达是不良预后因素。血清sCD30及sGal-1水平升高也是不良预后因素。但将sGal-1、sCD30和胸腺活化调节趋化因子（TARC）联合分析时，仅TARC可反映临床治疗反应。
基于肿瘤微环境的预后标志物
肿瘤细胞的生存高度依赖微环境，并调控利用微环境实现免疫逃逸。随着新技术的进步及免疫治疗的应用，对HL微环境的认识也越来越清晰。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的预后价值是有肯定结论的。Steidl等用基因表达谱方法发现巨噬细胞相关基因特征与HL早期复发相关（P=0.02）。在验证队列中发现TAM相关抗原CD68表达增加提示较短的PFS（P=0.03），提示TAM增加是不良预后因素。TAM表达的PD-L1与T细胞及NK细胞程序性死亡受体1（PD-1）结合，介导免疫逃逸。TAM还分泌吲哚胺2，3-双加氧酶1（IDO-1）、白细胞介素10（IL-10）、转化生长因子β（TGF-β）和胸腺活化调节趋化因子（TARC）。IDO可将色氨酸转化犬尿氨酸，抑制效应T细胞，增强调节T细胞（Treg细胞）活性。研究表明外周血IDO及色氨酸/犬尿氨酸比值是预后标志物。
TAM分为表达CD68的M1-TAM和表达CD的M2-TAM。自年后有许多研究评价CD68和（或）CD表达水平与预后的关系，Meta分析结果显示TAM增多是OS的不良预后因素，但也有研究不能重复该结果。多重免疫组织化学结果解释了可能的原因，认为PD-L1+CD68+TAM和IDO-1+CD68+TAM数目是预后独立影响因素，而总TAM、PD-L1-TAM和IDO-1-TAM数目和预后无关。因此，特定表征的TAM数比总TAM数更具有预后价值。巨噬细胞集落刺激因子1受体（CSF-1R）对巨噬细胞的分化和存活至关重要，肿瘤微环境中CSF-1R和CD表达呈正相关，CSF-1R和CD共同表达的患者有更差的预后。CC趋化因子配体5（CCL5）是肿瘤细胞分泌调控巨噬细胞分化的细胞因子，肿瘤组织中CCL5表达和CD68表达呈正相关，高水平的CCL5是PFS的不良预后因素。因此，特定表征TAM计数联合其他标志物可较总TAM计数提供更多预后信息。
肿瘤微环境中T细胞成分复杂。和正常淋巴结相比肿瘤组织中富集了更多的Treg细胞。目前对Treg细胞的作用机制了解甚少。不同表征的Treg细胞对肿瘤的影响也不同。和实体瘤不同的是，HL中表达叉头状转录因子3（FOXP3）的Treg细胞增多提示更好的预后。在一项研究中，FOXP3和CD68是独立预后因素，两者联合具有良好的预后预测价值。此外，微环境中还存在表达PD-1的T细胞和NK细胞，已有研究显示微环境中PD-1阳性细胞数量增多是不良预后因素。在PET指导治疗的临床研究中，PET2阴性组具有CD68≥25%、微环境细胞PD-1阳性以及肿瘤细胞信号转导及转录激活因子1（STAT1）阴性特征的患者3年PFS率明显低于没有上述特征的患者（64%比95%）。
肿瘤微环境中存在大量B细胞，但B细胞在HL中起到的作用所知甚少，一些研究发现CD20和IgM阳性的背景细胞增多是预后良好的标志，但未能证实CD20阳性的细胞数量是独立预后因素。肥大细胞和嗜酸粒细胞对肿瘤细胞的生长增殖起到重要作用，虽然有研究提示这是细胞增多提示不良预后，但没有更多的研究来证实这些结论。Nanostring是新一代的多重核酸定量技术，对肿瘤样本要求不高，可用于石蜡包埋肿瘤标本。利用该技术，Scott等发现了预测晚期HL预后的23基因模型，但PET指导治疗的RATHL临床研究未能证实23基因模型的预后价值。
基于外周血的预后因素
循环肿瘤DNA（ctDNA）是进入外周血的肿瘤DNA片段。治疗前ctDNA水平及基因变异与临床特征相关，2个周期后ctDNA水平下降程度和完全缓解率相关，因此动态监测ctDNA可预测疗效及早期发现耐药。外周血miRNA（miR）-、miR-21、miR-、miR-9、miR-21、miR-、miR-21-5p、miR--3-p、miR--5p和let-7a-5p的水平在肿瘤完全缓解后和肿瘤治疗前水平相比有明显改变。因此，外周血ctDNA及RNA有广阔的应用前景。
TAM细胞来源于外周血单核细胞，已证实外周血绝对单核细胞计数（AMC）增加是HL不良预后因素。淋巴细胞计数（ALC）减少是晚期HL不良预后因素之一，因此ALC/AMC比值（LMR）预后价值被广泛研究，低LMR是PFS和OS不良预后因素。LMR联合IPS或PET2预后价值更佳。在一项PET指导治疗的回顾性研究中，具有LMR2特征的PET2阴性患者有较高的进展/早期复发风险。具有抑制T细胞免疫功能的髓源性抑制细胞（MDSC）也被认为是TAM来源。基线CD34+MDSC≥0.×/L是PFS独立预后因素。近年来，研究证实中性粒细胞和血小板在肿瘤进展转移过程中起到促进作用，但评价中性粒细胞/淋巴细胞比值和血小板/淋巴细胞比值的预后价值研究数量较少。
肿瘤细胞分泌细胞因子趋化调控炎症细胞，炎症细胞进一步分泌细胞因子促进肿瘤发展，肿瘤细胞表面的细胞因子受体会因某些原因被切割释放可溶性形式。由外周血白细胞介素1受体拮抗剂（IL1-RA）、IL-6和sCD30构成的预测模型将患者分成4个预后等级组，5年的无事件生存率分别为92%、85%、76%和15%。Marri等分析30多种细胞因子和HL预后关系，发现IL-6和sIL-2R是独立预后因素，且独立于IPS。Umino等进一步证实sIL-2R是PFS和OS独立预后因素。SWOGS研究结果显示，化疗结束后高水平的TARC和IL-10提示较高的疾病进展风险。
既往研究发现血清β2-MG升高是不良预后因素。我国学者Wang等通过受试者工作特征曲线确定β2-MG临界值为2.5mg/L。IPS≥3分及β2-MG≥2.5mg/L时5年PFS率为50.7%，β2-MG2.5mg/L及IPS3分时5年PFS率为91.1%（P0.）。
外周血获取简单，是研究预后相关因素的重要标本，现被证实有预后价值的其他标志物还包括血清1，25-二羟维生素D3水平和sPD-L1等。
小结
HL中被广泛使用的预后模型仍有应用价值，但预测作用较前降低。PET-CT的扫描结果被广泛用于指导临床治疗。在PET指导治疗的临床研究中，2~3个周期化疗后，约80%的患者可达到PET完全缓解，但部分假阴性患者最终会出现疾病进展。因此，在PET-CT广泛用于临床决策时代，筛选合适预后标志物早期发现高复发风险患者是临床研究重点。
TAM是比较肯定的预后指标。外周血具有易获取可动态评估等优点，ctDNA及RNA、细胞亚群、细胞因子及β2-MG等有很好应用价值。PET2联合CD68、LMR、TARC可较PET2提供更多预后信息。建立基于肿瘤细胞突变特征的预后模型具有重要意义，在该模型基础上，动态监测ctDNA可以提供最有价值的预后信息。HL对放化疗治疗敏感，在肿瘤治疗过程中，肿瘤和机体的关系是动态变化，单一的预后指标不能反映这种变化。未来的预后模型应该是动态的，且包含多种因素，可评估治疗反应及监测预后。
引用本文陶云霞,石远凯.霍奇金淋巴瘤预后因素研究进展[J].白血病·淋巴瘤,,30(3):-.DOI:10./cma.j.cn--94.
责任编辑：Amiee排版编辑：Amiee预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇