年堪称是免疫疗法的“元年”，其中作为代表的CAR-T疗法更是大放异彩，年则将是CAR-T疗法井喷式爆发的一年。
年8月，美国食品及药品监督管理局（FDA）全票批准了来自诺华（Novartis）的全球首个CAR-T疗法Kymriah（CTL），用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病（AcuteLymphocyticLeukemia，ALL）。同时，制药巨头吉利德（Gilead）豪掷亿美元收购凯德药业（Kite），并携其CAR-T疗法Yescarta高调入场癌症免疫疗法，凭此跻身第一梯队。
再加之之前一度占尽先机的朱诺（Juno），癌症免疫疗法市场三方鼎立的局面已然形成。而如今，Kite的创始人、首席执行官ArieBelldegrun携手原Kite研发执行副总裁兼首席医学官DavidChang博士一个回马枪再起东山，高调宣布成立AllogeneTherapeutics公司，并A轮融资3亿美元再次杀回CAR-T研发界，且大有破竹之势。
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ArieBelldegrun（左）与老搭档DavidChang（右）
这一次商业运作中，ArieBelldegrun转投的是另一制药巨头辉瑞（Pfizer）。目前辉瑞公司持有Allogene公司25％的股份，相应的，Allogene将接管辉瑞所有的即用式CAR-T疗法研发管线，包括与多家知名生物公司如Cellectis及Servier的合作。
曾经CAR-T疗法研发界的风云人物再次踏入战场，这将给免疫疗法的格局带来怎么样的变化和影响，今天就让我们一一解读这些制药巨头和免疫疗法背后的故事。
爆发元年，各家显能
癌症是一种由于基因突变引起的慢性的、恶性的疾病。由于突变是随机的，且癌细胞可以随体内循环系统或淋巴系统转移到全身不同部分，因而对于相同癌症的不同患者，甚至是相同患者的不同发病阶段，样本中都可能包含着不同的基因突变。因而特异性、个人定制化的癌症治疗手段成为众望所归，而CAR-T疗法正是可以满足这一要求的疗法。
CAR-T（ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy），即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是通过从患者体内分离T细胞，通过基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞的靶基因，使其可以特异性识别癌细胞，在体外扩增后再次注入患者体内，达到消灭癌细胞的效果。
在CAR-T疗法的研发竞争中，第一个冲过FDA的标准线的是诺华。其产品CTL最早由宾夕法尼亚大学研发，年4月，一名叫做EmilyWhitehead的小女孩在接受过16个月的化疗复发后，成为全球首位接受CAR-T疗法治疗的患者。如今6年过去了，癌症并没有再次出现，而健康的EmilyWhitehead就是该疗法安全有效的有力证据，年8月，FDA批准诺华的Kymriah上市，定价47.5万美元。
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首位接受CAR-T疗法治疗的EmilyWhitehead
然而曾经一度占尽先机的并非诺华，而是朱诺，只因为在年一场叫做ROCKET的临床试验中，5名患有急性淋巴细胞白血病的患者相继死亡，使其不得不暂时减缓了在CAR-T疗法上与各医药巨头的激烈追逐而接受调查。尽管目前进程落后于诺华和吉利德，它仍旧是“市场上最令人兴奋的”CAR-T公司之一，新产品上市指日可待。
去年同样获得了不俗战绩的还有Kite（现已经被吉利德收购），10月，FDA批准其CAR-T疗法Yescarta（KTE-C19）上市，定价37.3万。而吉利德也早早地看好CAR-T疗法的巨大商业价值，并于其上市一个月前豪掷亿，以溢价29%、每股美金的价格高调收购Kite，强势跻身CAR-T疗法研发第一梯队。
这三家公司的CAR-T产品均是针对CD19为抗原进行识别的，CD19是一种跨膜糖蛋白，绝大多数的CD19表达于B细胞表面，因而被选做药靶，也几乎成为了CAR-T成功的代名词。目前在美国，以CD19为靶向的疾病治疗约有6.4万人的市场，其中每年约1.6万名患者处于复发状态。
由于ALL是一种B淋巴细胞或T淋巴细胞衍生的血液性癌变，以及非霍奇金淋巴瘤是一种B细胞肿瘤，目前CD19-CAR-T疗法主要用于这两种疾病的治疗，而今这部分市场俨然已被瓜分。
尽管从Kite的股份上获得了丰盈的收益（约6亿美元），但ArieBelldegrun并不满足，很快他就创建了新的CAR-T疗法公司AllogeneTherapeutics，强势回归CAR-T研发前线，免疫疗法界风云再起。
老将回马枪CAR-T风云人物重返战场
事实上，这并不是Belldegrun第一次从收购公司中尝到甜头，身为加州大学洛杉矶分校的（UCLA）泌尿外科教授、DavidGeffen医学院泌尿科肿瘤科主任，Belldegrun同时也是一位成功的投资者，一名优秀的商人。
早在年，Belldegrun就曾创立了生物技术公司Agensys，专注于开发完全人类单克隆抗体，以治疗各种癌症靶标中的实体肿瘤。年12月，Agensys被日本的安斯泰来（AstellasPharma）收购，当时的交易价值为5.37亿美元。
在AllogeneTherapeutics创建之初，另一制药巨头辉瑞便表达了合作意向。与之前三家的目标不同，辉瑞希望通过基因编辑技术获得成品CAR-T细胞，这种即用型产品可以直接应用于患者，不需要长时间的等待及尝试。
早在数年前，辉瑞便与Cellectis合作开发这种通用的、即用型CAR-T疗法。这种方法不需要采用患者自身的T细胞，因而相比之下更为方便快捷、价格低廉，应用的场景也更为广泛。
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CAR-T细胞疗法示意图
由于一般的CAR-T疗法具有高度的定制性，免疫细胞需要来源于患者，并且需要大约三周的时间进行整合扩繁，而对于一些患有激进型癌症的患者，三周的等待过于奢侈。而对于婴儿或前期接受过化疗治疗的患者来说，他们甚至没有足够数量或足够健康的免疫细胞来完成这个过程，而“即用型”免疫疗法很好地解决了这个问题。
而正是通用型免疫疗法的巨大潜在市场吸引了Belldegrun的注意，今年4月，其高调宣布A轮融资3亿美元，且接管辉瑞与法国公司Cellectis合作开发即用型CAR-T的产品线，包括已经进入临床阶段的UCART19、UCART和另外16个临床前靶点。辉瑞将获得25%的Allogene股权，同时辉瑞在这个项目中的50位员工将转入Allogene。
更安全的CAR-T
解决了花费巨大时间漫长的问题，免疫疗法需要面对的还有更为棘手的安全问题，患者在治疗过程开始，往往伴随着强烈的副作用—细胞因子风暴，也称细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome）。激活免疫系统是把双刃剑，在杀死癌细胞的同时，患者也面临着高热和流感症状，严重时甚至丧命。
如果可以在CAR-T系统上安装”开关”，随时调控治疗进程，那岂不是皆大欢喜？与Cellectis的合作仅仅只有两个月，Cellectis就开发了一种更安全的下一代嵌合抗原受体（CAR）构建体，现已定位于临床应用。
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通用型CAR-T疗法的免疫细胞大多来自于健康的捐献者
Cellectis所开发的一体化结构叫做“CubiCAR”，表面嵌有多功能标签，可用来纯化、追踪及消灭CAR-T细胞。当体内使用利妥昔单抗（rituximab）时，CAR-T细胞会被有效销毁。这一设计就好像”紧急刹车”，当患者出现不良的免疫反应时，肿瘤学家随时有机会终止免疫治疗。
在动物实验中，CubiCAR不仅可以与普通的CAR-T一样达到消灭肿瘤的效果，同时使用利妥昔单抗可以有效耗尽CAR-T细胞，这一设计的实现为异体“即用型”免疫疗法的市场化铺平了道路，该研究的具体内容近期发表在Nature子刊ScientificReports上。
尽管目前看来免疫疗法市场繁花似锦，一派蓬勃，但Allogene最终是否能成为下一个Kite，或者说辉瑞是能否凭此一步险棋成功跻身第一梯队，都是个未知数，但毫无疑问，无论最终谁赢了，ArieBelldegrun都已经站在胜者那边了。
