欧美细胞治疗产品上市后研究的经验及对我国的启示
田文淼，梁毅（中国药科大学国际医药商学院，南京
摘要：细胞治疗产品作为一种活细胞药物，不仅制备技术复杂，在体内的作用具有一定不可控性，而且某些作用机制尚未研究透彻，所以在疗效显著的同时也存在很大的风险，因此上市后研究十分重要。本文就美国和欧盟对细胞治疗产品上市后研究的一般性要求和特殊性要求进行介绍，并以一款嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞治疗产品为例，分析其上市后研究的实施情况，再结合我国现状，总结出欧美先进管理经验对我国的启示。建议在完善药品上市后研究的一般性管理框架的基础之上，注重细胞治疗产品的特殊性，增加具有针对性的要求，并贯彻风险管理的要求，实行分级分类管理，加强细胞治疗产品上市后的持续管理。
关键词：细胞治疗产品；上市后研究；嵌合抗原受体T细胞
中图分类号：R95 文献标识码：A
文章编号：-()09--05doi:10./j.issn.-..09.
近年来，细胞治疗成为医药领域的研究热点，为肿瘤等重大和难治性疾病提供了新的治疗手段。细胞治疗的种类繁多，根据细胞来源分为干细胞治疗和免疫细胞治疗等，根据供体来源分为自体细胞、同种异体细胞和异种细胞等。其中，嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcell，CAR-T）是近年来研究最热门的细胞治疗产品之一，属于自体来源的免疫细胞治疗产品。它是通过基因工程改造过的T细胞，可以特异性地识别肿瘤相关抗原，并增强T细胞的靶向性、杀伤性和持久性，从而有效杀伤肿瘤细胞，并形成抗肿瘤长效机制。因此CAR-T在肿瘤治疗领域具有巨大的应用价值，尤其是在血液肿瘤领域疗效明显。CAR-T产品在我国的产业化进程也不断加快，目前国内已有CAR-T产品进入上市申请阶段，相信不久就会有产品上市。
药品上市后研究是药品全生命周期管理的重要组成部分，是针对上市后药品开展的安全性、有效性和质量可控性的持续研究，包括临床试验、调查（如观察性流行病学研究）、动物研究以及实验室研究等[1]。由于药品上市前的临床试验数据有限，且无法真实反映药品在普通或特殊人群中使用的获益与风险等原因，有必要进行药品上市后研究。对于细胞治疗这类新型产品，其技术更复杂、操作要求更高，且某些治疗机制尚未研究透彻，在疗效更优的同时也存在很大的风险。而且这类产品往往由于具有突破性，可能在尚未获得完整研究数据的情况下就通过特殊审评途径加速上市许可，因此其上市后研究的重要性则更为凸显。
本文探讨了在细胞治疗领域较为领先的美国和欧盟国家的细胞治疗产品上市后研究的政策和经验，并以一款CAR-T细胞产品为例，介绍其在美国和欧盟的上市后的研究情况，再对比我国管理现状，有针对性地借鉴欧美先进管理经验。
1 欧美对细胞治疗产品上市后研究的制度要求
1.1 美国
1.1.1 一般性要求 美国《联邦食品、药品和化妆品法案》第（o）和《美国食品药品监督管理局修正案（FDAAA）》对药品上市后研究的目的、要求和管理程序都进行了规定[1]。美国对药品上市后研究进行分类管理，按照是否具有法律强制性分为上市后要求（post-marketingre-quirement，PMR）和上市后承诺（post-marketing
由于基因治疗产品是通过对人体长期或永久性的作用来达到治疗效果，患者出现延迟性不良事件和不可预测结果的风险增加，为了减轻这种风险，需要进行长期监测。年1月，FDA颁布了《人类基因治疗产品给药后的长期随访指导原则（LongTermFollow-upAfterAdministrationofHumanGeneTherapyProducts；GuidanceforIndustry）》，对基因治疗产品的临床及上市后安全性研究提供了详细的指导。
该指导原则中列举了不同基因治疗产品发生延迟性不良事件的潜在风险，并给出了评估基因治疗产品发生延迟性不良事件风险的建议。对于使用了基因编辑技术、载体序列融合或人类基因组改变等风险高的产品，要求其临床试验中包括长期随访观察。长期随访的持续时间应根据产品特性、给药途径及在体内的存留时间等因素来确定。指导原则还就不同产品类型给出了建议，例如使用整合载体（如慢病毒、逆转录病毒和转座子）的产品观察时间为15年，基因组编辑产品最长15年。考虑到产品上市之前的临床研究通常不会超过15年，产生的安全性数据可能无法显示所有延迟性不良事件，因此建议在产品上市后要持续进行长期随访观察。对此，指导原则建议在BLA（BiologicLicenseApplication，生物制品许可申请）中提交上市后研究方案、统计分析计划和预期研究时间表，以及药物警戒计划（pharmacovigilanceplan，PVP）。在BLA审查期间还将评估是否需要实施风险评估和缓解策略（riskevaluationandmitigationstrategy，REMS），以确保产品的收益大于风险。
相关的指导原则还有《在生产和随访过程中，基于逆转录病毒载体的人类基因治疗产品的逆转录病毒复制能力检测（TestingofRetroviralVec-tor-BasedHumanGeneTherapyProductsforReplicationCompetentRetrovirusDuringProductManufactureandPatientFollow-up）》，该指导原则考虑到逆转录病毒载体的潜在复制风险，专门针对使用该病毒载体的基因治疗产品在随访过程中进行逆转录病毒复制能力检测提出了具体建议。
1.2 欧盟
1.2.1 一般性要求 欧盟的药品上市后研究包括上市后安全性研究和上市后有效性研究，但重点还是在于上市后安全性研究。欧盟在《/20/EC法案》中对药品上市后研究进行了规定，并发布了相应的指导原则，即《药物警戒管理规范指南（GVP）模块Ⅷ——上市后安全性研究》。
类似于美国对PMR和PMC的区分，欧盟的药品上市后安全性研究既有应监管部门强制要求而开展的研究，也有持有人自愿开展的研究。上市后安全性研究包括临床试验和非干预性研究[5]。当出现以下情况时，监管部门会强制要求持有人开展上市后安全性研究：①具有全新化学构成或者治疗机制的药品；②动物实验出现毒性反应，需进行临床验证的；③安全性不明确，有待临床进一步确定的；④上市后发现安全性问题，需加以验证的；⑤需研究药品临床应用中有关问题的；⑥需评价其风险最小化措施有效性的[6]。
1.2.2 细胞治疗产品的特殊性要求 欧洲药品管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）将细胞治疗产品纳入先进治疗药物范畴，CAR-T也属于该范畴。先进治疗药物由先进疗法委员会（CommitteeforAdvancedTherapies，CAT）进行专门管理。EMA专门针对此类药物制定了上市后研究的指导原则《先进治疗药物的安全性和有效性随访和风险管理指导原则（GuidelineonSafetyandEfficacyFollow-up-riskManagementofAdvancedTherapyMedicinalProducts）》。该指导原则就先进治疗药物上市后药物警戒、风险管理计划（riskmanagementplan，RMP）、安全性和有效性随访等内容进行了详细规定。
安全性方面，指导原则指出在为某个具体的先进治疗药物制定风险管理计划时，应综合考虑已确定重大风险、潜在重大风险及缺失信息等问题，并列出了先进治疗药物在制造、应用和随访等各环节的风险，包括活体捐赠者的风险、与产品质量特征相关的患者风险、产品储存和分发的患者风险、与给药程序相关的患者风险、产品在患者体内持续存在的风险等。有效性方面，考虑到先进治疗药物在上市前临床数据有限，全面的有效性评估需要几年的随访，因此产品上市后仍需在现实应用中进行评估。对于安全性和有效性随访方案，指导原则指出了方案的设计要点，包括随访的样本量、疾病进展及产品疗效、密切接触者和后代的安全性跟踪等。
针对先进治疗药物的特殊性，指导原则还提出了一些额外要求。风险管理体系方面，风险管理计划中需要增加针对先进治疗药物特有风险的讨论和有效性随访必要性的讨论等；药物警戒方面，除了常规药物警戒外，还可引入额外药物警戒措施。
2 欧美CAR-T产品上市后研究的实施情况
2.1 美国
年，美国FDA率先批准了两款CAR-T产品，分别是诺华（Novartis）的Kymriah和凯特制药（KitePharma）的Yescarta，分别用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤。Kymriah作为全球第一款CAR-T产品，FDA将其认定为突破性疗法并予以优先审评[7]。
本文以Kymriah为例，根据FDA网站所公布的信息，介绍它在美国上市后，产品的上市后研究情况。由于药物警戒系统不足以评估与产品使用相关的继发恶性肿瘤的严重风险，因此FDA确定了一项PMR，即一项前瞻性、多中心、观察性的上市后安全性研究，以评估Kymriah的长期安全性及其治疗后发生继发恶性肿瘤的风险，该研究要求对至少名接受Kymriah治疗的患者进行为期15年的随访[8]。持有人要定期向FDA报告上市后研究及临床试验状态，并在规定时间节点提交最终报告。对于PMC，包含一项关于某载体的分析方法验证研究，持有人要每年报告PMC的状态更新，并在完成研究后提交最终报告[7]。此外，FDA还要求提交一份REMS，REMS由确保安全使用的要素、实施系统和提交REMS评估的时间表组成，以对上市后的产品进行风险管理。
2.2 欧盟
欧盟通过集中审批程序在年先后批准上市了Kymriah和Yescarta两款CAR-T产品。在审批中将两款产品认定为孤儿药，且需要额外监测。额外监测是指该药物相比于其他药物，会受到监管机构更为密切的监测，以加强对临床证据欠完善的药物进行不良反应报告。额外监测的药品在产品信息中标有黑色倒三角形（▼）以作提示[9]。
根据EMA网站所公布的信息，Kymriah在欧盟上市后，产品的上市后研究情况如下。安全性方面，风险管理计划中列出了Kymriah产品的安全性考虑（见表2），对识别的每一项风险都提出了风险最小化措施，并要求对风险最小化措施的有效性进行评估。药物警戒计划中除了常规药物警戒外，还引入了两项额外药物警戒措施：一是非介入性研究，对来自两个注册机构的数据进行二次使用，以评估接受CAR-T细胞疗法治疗的恶性肿瘤患者的长期安全性；二是对接受基于慢病毒的CAR-T细胞治疗的患者进行长期随访，以描述与CAR-T细胞疗法有关的延迟性不良事件，并监测外周血中CAR转基因的持久性，监测慢病毒的表达，评估CAR-T的长期疗效[9]。监管部门要求这两项额外药物警戒活动提交年度安全性报告和5年中期报告。有效性方面，持有人与监管机构达成一致，承诺开展一项上市后有效性研究，收集Kymriah在真实临床中治疗3岁以下患者的数据，进一步评估产品在3岁以下患者中的疗效和安全性，以支持收益-风险评估。
3 我国细胞治疗产品的上市后研究现状
3.1 一般性要求
我国药品上市后的研究也可大致分为两类：一种类似于PMR，包括法规规定的Ⅳ期临床试验和生产批件中要求的研究；另一种为申请人或研究者自愿发起的研究[1]。但对二者的划分依据并没有作出具体说明。我国对药品上市后研究的要求主要体现在《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品定期安全性更新报告撰写规范》《药品不良反应报告和监测管理办法》等法律法规中。其中《药品管理法》明确提出持有人应制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，以进一步确证药品的安全性、有效性和质量可控性，加强对已上市药品的持续管理[10]。但是对于上市后研究的监管并没有作出详细规定。在持有人的实际操作方面，对于如何开展药品上市后研究也缺乏具体的技术指导。
3.2 细胞治疗产品的特殊性要求
我国目前还没有出台针对细胞治疗产品上市后研究的相关政策，也没有针对细胞治疗产品设置专门的管理机构。这可能也与我国细胞治疗产品的产业现状有关，我国大部分细胞治疗产品处于临床前或临床研究阶段，产业化和临床应用较为落后。已上市的细胞治疗产品不多，上市后研究的问题还不凸显。但随着国家对细胞治疗、基因治疗等生物产业的大力扶持，其产业化发展速度在不断加快，及时建立完善的政策和监管体系才能引导细胞治疗产品上市后健康、有序的发展，更好地惠及临床患者。
4 启示与建议
4.1 完善我国药品上市后研究的制度体系，明确监管和实施要求
相比于美国和欧盟，我国药品上市后研究的制度体系还比较薄弱，并没有形成从法律、法规到指导原则层面的完整制度体系，尤其是在指导原则层面较为欠缺。我国虽然在法律法规层面都提出了要开展药品上市后研究的相关要求，但在指导原则层面还缺乏更为具体的监管要求和技术指导。因此建议：一方面要明确对药品上市后研究的监管要求，例如对Ⅳ期临床试验如何进行监管，对上市后研究如何进行评价等；另一方面要出台能够具体指导企业如何开展上市后研究的技术指导原则。
4.2
细胞治疗产品在其上市后研究中应体现其特殊性。它作为一种活细胞治疗药物，在人体内发挥作用时具有一定的不可控性，如微生物载体潜在的可复制性和致突变性，且个体差异大，导致不可预测的安全性风险增加；此外，细胞治疗产品因对人体长期或永久性的改变作用，延迟性不良反应的风险也增大，在长期治疗过程中，疗效也可能发生改变，因此需要有针对性的上市后研究方案和对安全性、有效性的长期随访计划。美国和欧盟都注意到了细胞治疗产品的这种特殊性，一方面出台了有针对性的上市后研究指导原则，另一方面也设置了专门的管理机构对细胞治疗产品进行全生命周期监管。美国的指导原则中体现了对细胞治疗产品长期随访和对病毒载体安全性的重视。欧盟的指导原则更为系统，在提出药物警戒、风险管理及安全性和有效性随访的要求后，还对这三方面分别提出了一些额外要求，值得我们学习和借鉴。因此建议：一方面需要 风险管理的要求在上市后研究中应该是贯穿始终的。美国和欧盟对药品的上市后研究都区分出强制和非强制要求，我国虽也做出了类似区分，但划分依据并不清晰，企业无法进行准确预判。因此建议我国监管机构可以基于风险信息明确划分依据，在划分依据中也可以与药物警戒系统相结合，合理确定药品上市后研究中强制要求的情形。
无论美国还是欧盟，对药品上市后研究的侧重点都在安全性研究方面，细胞治疗产品亦是如此。而且上市后安全性研究需要与药物警戒系统互相配合和补充，监管范围与有效性研究有所不同。因此建议将上市后安全性研究和有效性研究进行区分，实施分类管理；并根据细胞来源、类型、功能、载体特性、制备工艺、体内作用过程等对细胞治疗产品的上市后风险进行分级，实施分级管理，并制定区分风险等级的相应标准。
参考文献[1]赵建中，谢松梅，杨进波，等.不同国家药品上市后研究管理现状比较[J].中国新药杂志，，23（22）：-.[2]赵婷婷，王海学，赵建中.浅谈美国食品和药品监督管理局对上市后研究的背景与内容及其启示[J].中国临床药理学杂志，，36（13）：-.[3]罗雪燕，赖寒，陈绍成，等.美国药品上市后研究的监管制度及其对我国的启示[J].中国药房，，28（31）：-.[4]U.S.FoodandDrugAdministration.WhatisGeneTherapy?[EB/OL].（-07-25）[-02-23].
