原创幽门螺杆菌感染和胃边缘区淋巴瘤

胃幽门螺旋杆菌（HP）感染是人类最常见的疾病之一。据估计，胃HP感染与人类75％的胃癌和5.5％的全部癌症相关。中国不同地区的感染率有所不同。此外，农村地区的感染率高于城市。胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤，或结外边缘区淋巴瘤，发源于生发中心后的成熟B细胞，是一类克隆性B细胞增殖性肿瘤。目前认为胃HP感染是慢性活动性胃炎的一个主要致病因子，也是胃MALT淋巴瘤的主要致病因子。30年前MarshallandWarren从慢性活动性胃炎的胃粘膜中分离出HP。随后Wotherspoon和Isaacson等证明胃MALT淋巴瘤与HP相关。在过去的30年中，人们对HP感染及相关的疾病开展了广泛的基础研究与临床试验，并建立了针对HP相关性胃炎与胃MALT淋巴瘤的有效治疗方案。

胃MALT淋巴瘤的临床分期

胃MALT淋巴瘤的诊断确定后，应该对疾病进行临床分期。目前大多数文献推荐修改的AnnArbor（Musshoff）分期系统。胃MALT淋巴瘤多数病例处于疾病早期，淋巴瘤细胞的浸润局限于胃粘膜和粘膜下层（I1E期），少数浸润到固有肌层的表层（Ⅰ2E期）。欧洲国家采用内镜超声检测淋巴瘤对胃壁的侵润，对于可能存在胃局部淋巴结受累的（Ⅱ1E期）患者，建议常规行腹部CT扫描。骨髓受累少见，无局部淋巴结肿大的患者不推荐常规行骨髓活检分期。

我国一些病理实验室目前采用EuropeanBiomed-2StudyGroup的PCR技术对B细胞和T细胞进行克隆性分析。主要分析IgH基因的重排，κ轻链基因重排检测不需常规使用。该PCR方法对于分析IgH基因重排具有高度的特异性和敏感性。多对不同的PCR引物，可检测90%以上的B细胞淋巴瘤。疑为B细胞淋巴瘤的病例约有5%～10%为假阳性和假阴性。因此，结合组织学特点、免疫表型和临床信息对PCR结果进行解析很重要。对那些非典型病例需谨慎保守，以避免过度诊断与过度治疗的发生。

胃MALT的病理诊断要点

胃黏膜密集的单一性的单核细胞样小淋巴细胞浸润。

淋巴上皮样病变。

CD20和CD79A免疫组化染色显示密集，片状的B细胞浸润伴CD43异常表达。

H＆E染色与免疫组化染色证实幽门螺旋杆菌的存在。

组织切片κ和λ轻链原位杂交证明B细胞的单克隆性。

选择性使用PCRIgH基因重排可以进一步证明诊断。

FISH检测t(11;18)/API2/MALT1基因移位有助于诊断和预后判断。

幽门螺旋杆菌胃炎与胃MALT淋巴瘤治疗

正常胃粘膜缺乏淋巴样组织，胃黏膜和黏膜下层仅有很少量散在的淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞。HP感染诱发炎症反应伴显著中性粒细胞浸润和淋巴细胞增殖。淋巴滤泡形成伴生发中心和边缘区增生。这些是HP相关慢性活动性胃炎的特征改变。普通人群的HP感染很常见，而胃MALT淋巴瘤发病率相当罕见。这表明HP与宿主间的相互作用，决定宿主对胃MALT淋巴瘤的易感性。这一观察得到实验研究结果的支持。由于HP与胃MALT淋巴瘤密切相关性，Wotherspoon等人首先采用抗生素治疗胃炎和胃MALT淋巴瘤，使肿瘤显著缩小或消失。根除性抗HP的联合抗生素治疗胃MALT淋巴瘤已经成为国际上标准的治疗方法，无论活检组织的HP结果是阴性还是阳性大多数HP阳性胃MALT淋巴瘤处于疾病早期阶段伴胃粘膜和粘膜下层侵润，无固有肌层侵润。过去二十年开展了针对HP胃炎和胃MALT淋巴瘤根除治疗的临床研究。世界胃肠组织,美国胃肠病学会，亚太胃肠病学协会，和其它国际专业组织发表了关于胃HP感染性胃炎和胃MALT淋巴瘤的诊断与治疗指南。“三联疗法”推荐为一线治疗方案。然而最近研究表明细菌对“三联疗法”的耐药性正在增加。10～14天疗法比7天疗法的疗效有所增加，副作用相近。

HP阴性的胃MALT淋巴瘤患者的HP根除治疗的有效率较阳性患者低，但部分HP阴性患者行抗HP根除治疗任可治愈。HP根除治疗结束后3个月建议患者进行随访，复查胃镜并活检，其他检测如13C-尿素呼气试验或PCR粪便抗原检测也应予以考虑。如果治疗有效，患者症状会逐渐消失，呼气试验转为阴性，HP检测转阴。GELA分级系统用于胃MALT淋巴瘤治疗的疗效评估。B细胞和T细胞标记物免疫组化染色可能有助于病理疗效评价。第一年每3～6个月随访一次，随后可每6～12个月随访一次。随访时，不推荐做CT扫描和PCRIgH基因重排。

如果一线HP根除治疗失败，应考虑二线治疗。近年来，对克拉霉素和甲硝唑的耐药性的菌株增加。包括PPI、铋剂、四环素和洛硝哒唑在内的“四联疗法”成为有效的解救方案。如果一线治疗失败，在开始二线治疗前应详细了解患者服药情况。当怀疑耐药时，建议行药物敏感性试验。其它影响胃MALT淋巴瘤HP根除治疗的疗效的因素还包括非甾体类抗炎药（NSAID）的使用。日本卫生部规定HP根除治疗前，必须停用NSAID。替硝唑是甲硝唑的类似物，用于HP根除治疗的序贯疗法。替硝唑有抗寄生虫作用，抗菌效果与甲硝唑类似，但副作用小而持续时间短暂。替硝唑治疗期间应避免饮酒。最近体外研究发现HP对替硝唑的耐药率低于甲硝唑。

胃的弥漫大B细胞淋巴瘤可能为原发或继发。胃MALT淋巴瘤转化为弥漫大B细胞淋巴瘤并不常见，约0.5%～1%。胃的弥漫大B细胞淋巴瘤侵袭性更强，全身化疗可以作为一线治疗。然而，目前针对HP的抗生素治疗副作用小，很大一部分原发的胃大B细胞淋巴瘤患者抗HP治疗后，淋巴瘤也可达到完全缓解。故抗生素治疗可作为早期胃大B细胞淋巴瘤的首选治疗。

胃MALT淋巴瘤对放射治疗非常敏感。放射治疗对早期胃MALT淋巴瘤治疗的有效率很高。疾病早期，抗生素治疗无效的患者可考虑放射治疗。近年来放射剂量不断减少。Wirth等报道了例胃MALT淋巴瘤病例，其中58例为初治病人，44例经过药物或手术治疗后复发或有病灶残留。放疗后5年无复发生存率为97％。低剂量组（≤30cGy）的中位随访时间是7.5年。最近另一项研究包括22例IE和IIE期胃MALT淋巴瘤病人，其中有8例伴t（11;18）（q21；q21）染色体易位。所有患者接受30cGy剂量的放疗，全部达到完全缓解，并且未见严重的毒副反应。总生存率和五年无复发生存率分别是91%和84%，中位随访时间为74个月。放射的不良反应通常短暂而容易耐受，包括恶心、厌食、呕吐等。低剂量放射治疗保留了胃的功能，避免了手术切除引起的营养性疾病（42,43）。手术治疗更适用于那些伴有溃疡、急性出血和/或穿孔的病人。

抗HP治疗无效的病人，苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗治疗胃MALT淋巴瘤疗效显著，有效率达95%，比单用苯丁酸氮芥或利妥昔单抗疗效高。但全身化疗毒副反应大，更适合于晚期病人，包括远处淋巴结和/或骨髓受累。胃MALT淋巴瘤大B细胞转化或者原发胃大B细胞淋巴瘤病人的治疗和其它部位的淋巴瘤相同。CHOP方案联合利妥昔单抗为首选化疗方案。

结语

幽门螺旋杆菌胃炎是我国最常见的感染性疾病之一。胃MALT淋巴瘤是一种罕见的与HP感染相关的淋巴瘤，也是第一个能通过抗HP抗菌素治疗治愈的恶性肿瘤。由于该淋巴瘤病例少见，我国多数病理医生并不熟悉该病的病理诊断特征。过度诊断和误诊的情况常常存在。免疫组化染色常有助于诊断。部分疑难病例的确诊需要分子生物学的手段来证实。近年来国际专业组织对胃MALT淋巴瘤的治疗已进行了广泛的研究，并发表了各类治疗指南。早期胃MALT淋巴瘤HP根除治疗方案与HP相关的慢性活动性胃炎类似。由于中国人的特殊饮食习惯，人与人之间，家庭成员之间的交叉感染可能很常见。这可能是HP根除治疗失败的主要原因之一。在我国，对早期胃MALT淋巴瘤采用全身化疗等过度治疗现象都并不少见。建议进一步培养淋巴瘤专科病理医生，鼓励淋巴瘤病理专科医生会诊胃淋巴瘤疑难病例，加强肿瘤专科医生与消化科医师之间的沟通，从而进一步改进我国胃MALT淋巴瘤患者诊断与治疗的现状。

来源：《肿瘤医学论坛》期

作者：美国克雷顿大学医学院病理系血液组胡清龙

美国Nebraska医学中心付凯

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