AndrewD.Zelenetz,MD,PhD，纪念斯隆凯特林癌症中心医学信息学副主席、NCCN非霍奇金淋巴瘤（NHL）专家组主席，康奈尔大学维尔医学院教授。NCCN非霍奇金淋巴瘤专家组主席。在年NCCN20th年会上，Zelenetz博士做主题报告“B细胞淋巴瘤新兴治疗选择（EmergingTreatmentOptionsforB-CellLymphomas）”。现撷取Zelenetz博士报告的重点内容与大家分享。
淋巴瘤的靶向治疗主要包括：①针对肿瘤细胞治疗：如谱系限制性抗原（如CD19,CD20,CD37）、关键信号通路（如BCR、TCR、CXCR4/5‐CXCL12、NFκB、细胞凋亡）治疗；②肿瘤微环境调节和免疫调节，使免疫反应成为可能（如来那度胺），克服耐药。
1、靶向细胞表面分子
新型抗CD20单克隆抗体Obinutuzumab
Ⅱ期GAUSS研究是第一个比较Obinutuzumab与利妥昔单抗治疗复发性B细胞惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）疗效的头对头研究；研究显示Obinutuzumab治疗反应率更高；二者早期PFS相似；除了Obinutuzumab组输注相关反应（IRR）、咳嗽发生率较高以外，二者耐受性相当。
正在进行中/已完成的Ⅲ期临床试验中：GOYA研究比较了R-CHOP和G-CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）；国际GALLIUM研究对利妥昔单抗或Obinutuzumab联合化疗（R-化疗vs.G-化疗）治疗滤泡型淋巴瘤（FL）做了随机对照研究；CLL11研究显示Obinutuzumab联合苯丁酸氮芥（G‐Clb）优于利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥（R‐Clb）。
针对其他细胞表面抗原的单克隆抗体
单抗名称
靶标
适应证
研究分期
Siplizumab
CD2
T/NK细胞非霍奇金淋巴瘤
1
Zanolimumab
CD4
外周T细胞淋巴瘤（孤儿药）
2
Epratuzumab
CD22
初治弥漫性大B细胞淋巴瘤
2
Dacetuzumab
CD40激动剂
弥漫性大B细胞淋巴瘤
2
HCD
CD40激动剂
非霍奇金和霍奇金淋巴瘤
1/2
TAK‐
完全人源化抗CD40单克隆抗体
血液系统恶性肿瘤
1
IBC8
CD45
淋巴瘤
1
Alemtuzumab
CD52
T/NK细胞淋巴瘤
1
hLL1
CD74
B细胞非霍奇金淋巴瘤
1/2
Milatuzumab
CD74
B细胞非霍奇金淋巴瘤
1/2
AMG
胰岛素样生长因子受体
实体瘤/淋巴瘤
1/2
MK‐
胰岛素样生长因子-1（IGF-1）
实体瘤
1
Mapatumumab
TRAIL‐R1激动剂
晚期恶性肿瘤
1/2
Lexatumumab
TRAIL‐R2（死亡受体5）
实体瘤/淋巴瘤
1
Conatumumab
TRAIL‐R2激动剂
淋巴瘤
1/2
Ipilimumab
CTLA‐4
实体瘤/淋巴瘤
1
Tremelimumab
CTLA‐4
实体瘤/淋巴瘤
1/2
Pidilizumab
PD‐1(B7家族受体)
淋巴瘤
1/2
Urelumab
CD激动剂
淋巴瘤
1/2
Nivolumab
PD‐1
实体瘤/淋巴瘤
2/3
Pembrolizumab
PD‐1
实体瘤/淋巴瘤
2/3
MPDLA
PDL‐1
实体瘤/淋巴瘤
2
2、共轭抗体（包括放射免疫疗法）
正在研发中/可用的免疫偶联物（Immunoconjugates）
抗体药物偶联物（ADC）
抗体
抗体类型
共轭
共轭活性机制
阶段
疾病
药物毒素免疫偶联物（Drugtoxinimmunoconjugates）
伊珠单抗-奥佐米星
抗CD22
人源化抗体
卡奇霉素
DNA小沟结合
II期
III期
NHL
DCDTS
抗CD22
人源化抗体
Auristatin(MMAE)
微管蛋白解聚
II期
NHL
Brentuximabvedotin
抗CD30
嵌合抗体
Auristatin(MMAE)
微管蛋白解聚
FDA批准
HD、ALCL
DCDSA
抗79b
人源化抗体
Auristatin(MMAE)
微管蛋白解聚
II期
NHL、CLL
SGN‐75
抗CD70
人源化抗体
Auristatin(MMAE)
微管蛋白解聚
Ⅰ期
NHL
HuN
nBT
抗CD56CD
嵌合抗体
美登素(DM1DM4)
微管蛋白解聚
Ⅰ期（HuN）
MM
SGN‐19A
抗CD19
人源化抗体
Auristatin(MMAE)
微管蛋白解聚
Ⅰ期
NHL
SAR
抗CD19
人源化抗体
美登素
微管蛋白解聚
Ⅰ/Ⅱ期
NHL
IMGN
抗CD37
人源化抗体
美登素
微管蛋白解聚
Ⅰ期
NHL
抗CD20和非CD20的新型单克隆抗体：有许多有前途的药物，但面对研发策略的挑战，头对头比较研究和药物组合治疗研究正在进行中。双特异性单链抗体（BiTEs）中，抗CD19的BiTE治疗惰性和侵袭性NHL有活性，但存在非典型中枢神经系统毒性。至于抗体药物偶联物（ADC），有效的毒素/共轭可改善治疗窗，许多药物显示出激动人心的临床活性。
3、靶向相关信号转导通路
①BTK在BCR下游信号通路活化过程中起着关键作用，也参与了其他重要的受体信号通路。BTK抑制剂Ibrutinib治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）有持久疗效（II期PCYC‐‐CA研究）；其他还有BR±Ibrutinib一线治疗MCL的Ⅲ期SHINE研究，Ibrutinib治疗FL的Ⅱ期P2C研究；ABC亚型DLBCL患者对ibrutinib最敏感（Wilsonetal.ASH,Abstract.）。
②PI3K参与体内多种信号通路：PI3K抑制剂Idelalisib治疗双难治性无痛NHL可获得高反应率[Gopaletal.ASH,Abstract85;NEJM():‐18]。
4、靶向细胞凋亡
ABT-是第二代Bcl-2抑制剂，这是一种有效的选择性Bcl‐2抑制剂。ABT-治疗NHL安全性及耐受性较好，迄今研究确定其剂量限制性毒性（DLTs)为发热性中性粒细胞减少症和中性粒细胞减少症；药物动力学（PK）支持ABT-每日一次口服给药；ABT-对于多个非霍奇金淋巴瘤组织学类型具有抗肿瘤活性在，治疗MCL有最佳反应率；剂量递增试验以确定最大耐受剂量（MTD）和最佳给药方案；还需对ABT-治疗多个NHL组织学类型的进一步临床研究。
5、免疫调节药物（IMiDs）
IMiD通过与Cereblon蛋白结合、改变底物特异性来发挥其多效特性。免疫调节药物来那度胺（Lenalidomide）已被批准治疗MCL，与利妥昔单抗联合治疗的ORR与ibrutinib相似；利妥昔单抗+来那度胺治疗惰性淋巴瘤（尤其是FL）活性显著，毒性可接受；正在等待相关性试验（RLVR-化疗）数据结果；对于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），似乎来那度胺治疗非生发中心（non-GC）型的活性更高：R-CHOP方案添加来那度胺（R2CHOP方案）克服了非生发中心B细胞样弥漫型大B细胞淋巴瘤的不良预后；有两个随机试验正在进行中。
6、免疫检查点抑制剂
初步研究结果显示nivolumab和pidilizumab有抗肿瘤活性：其抗肿瘤活性似乎是基于对肿瘤细胞微环境进行调节；存在药物联合治疗的可能。
小结
除了抗CD20治疗以外，B细胞淋巴瘤靶向疗法正在迅速扩大应用，许多靶向新药正在研发中：需要临床前模型来筛选药物组合治疗方案；需要新的临床试验策略以精简新的药物组合评估；为确定疗效最好的患者亚群，相关生物标志物/体细胞突变分析必不可少。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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