克隆体细胞突变是弥漫大B细胞淋巴瘤预后不

引言：作为全球血液学领域最大最权威的国际学术盛会之一，第62届美国血液学会年会（ASH）吸引了来自全球多个国家的近三万名血液学专家、学者和其他专业人士参会，会议期间有数千份报告的精彩呈现。NicholasJ.Boddicker博士在本次ASH会议上报道了“克隆体细胞突变是弥漫大B细胞淋巴瘤预后不良的生物标志物”，评估了克隆体细胞突变与DLBCL的EFS和OS的关系。

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Introduction

DLBCL是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤亚型，5年生存率约为64%。即使采用免疫化疗（IC），仍有20-40%的DLBCL患者在IC后未达到缓解或复发。在一般人群中，克隆性体细胞突变与衰老、血液系统恶性肿瘤（主要是髓系）以及总生存率（OS）减少有关。本研究旨在探究克隆体细胞突变与DLBCL无事件生存率（EFS）和OS的关系。

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Method

该项目研究了IC治疗的新诊断DLBCL病例，这些病例被纳入爱荷华大学/梅奥诊所淋巴瘤卓越研究专业项目(SPORE)的分子流行病学资源(MER)。从医疗记录中获取临床和治疗数据，并系统地跟踪所有患者的疾病转归。从匹配的外周血和石蜡包埋的肿瘤组织中提取治疗前DNA，在X覆盖率下进行全外显子测序。在外周血样本中，从GVCF文件中提取了42个与克隆造血相关的基因（例如DNMT3A、TET2和ASXL1）的等位基因计数。如果ExAC中群体次要等位基因频率0.5%，并且使用二项分布检验（p0.）发现变异等位基因频率（VAF）偏离0.5，则认为突变为克隆体细胞突变。此外，突变必须具有至少5次读取的最小交替读取计数，VAF≥10%，并且至少满足以下标准之一：CAVA“高”的影响；每个临床的致病性/可能致病性；或至少被报道过10次。EFS定义为从诊断到疾病进展、复发、再治疗或因任何原因死亡的时间。用Kaplan-Meier曲线、Cox回归的危险比（HR）和95%可信区间（CI）评估克隆体细胞突变与预后的关系。根据诊断年龄、性别和国际预后指数（IPI）调整相关性。

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Results

本研究包含名接受IC治疗的DLBCL患者。诊断时的中位年龄为65岁（范围20-90），56%为男性。中位随访时间为5.1年（范围0.1-15.0），共有例事件和80例死亡。共有17例（6.5%）患者发生克隆性体细胞突变，16例为60岁以上患者（表1）。

表1：病人的临床特征

有8个（共42个）基因具有克隆体细胞突变，其中SF3B1，ASXL1和TET2是最常见的突变基因（图1）。

图1：具有克隆体细胞突变的基因

ASCctDNA（HR2.VAF范围从0.10到0.28，患者最多有1个突变。另外，在外周血中发现的克隆体细胞突变在肿瘤样本中不存在。

在单变量分析中，克隆体细胞突变与EFS较差相关（HR=2.55,95%CI1.39-4.68，p=0.；图2）。

图2：单变量分析中克隆体细胞突变与EFS的相关性

调整年龄，性别和IPI后，克隆体细胞突变仍与EFS较差相关（HR=2.02,95%CI1.09-3.74，p=0.）。

在单变量分析中，克隆体细胞突变也与较差的OS相关（HR=2.06,95%CI0.99-4.29，p=0.），多变量调整后减弱（HR=1.59,95%CI:0.76-3.34，p=0.22，图3）。

图3：单变量分析中克隆体细胞突变与OS的相关性

尽管数量较少，SF3B1突变与EFS较差有关（HR=3.25,95%CI1.16-9.12，p=0.，图4），但对OS无显著影响（HR=2.56,95%CI0.78-8.38，p=0.）。

图4：SF3B1，ASXL1和TET2突变与OS和EFS的相关性

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Conclusions

在这项针对新诊断的DLBCL患者的新型研究中，6.5%的患者中发现了克隆性体细胞突变，且预后较差。后期需要进行更深入的测序以验证这些发现，并且需要与肿瘤基因组学整合，以了解具有较小克隆群体的DLBCL患者的预后。