林桐榆教授
恶性肿瘤靶向免疫治疗的进展和思考
医院李珊珊、邓艳红
中山大学肿瘤防治中心的林桐榆教授指出:近年来免疫治疗无疑是当前肿瘤药物治疗的热点和曙光，为肿瘤治疗领域带来了许多“里程碑式”的突破和进展。
细胞毒性T细胞抗原-4(CTLA-4)抗体ipilimumab（IPI），早在年MDX-20研究中证实对复治未能切除Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤有效。随后ipilimumab联合达卡巴嗪治疗初治的转移性黑色素瘤的随机对照试验，也得出了阳性结果，从而奠定了免疫治疗的基石。
程序性死亡受体-1（PD-1）抗体nivolumab（NIVO）和pembrolizumab（Pembro）也相继上市，而最初它们都是用来治疗晚期黑色素瘤的。随着基于各个临床试验批准了NIVO用于肺鳞癌及肺非鳞癌的适应证。年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会也公布了NIVO和Pembro用于难治复发霍奇金淋巴瘤（HL）、膀胱泌尿上皮癌（UBC）、和PD-L1阳性的晚期鼻咽癌（NPC）的阳性结果。另外一向重磅研究NCT则是发现PD-1抗体用于治疗微卫星不稳定（dMMR）的肿瘤，疗效显著优于微卫星稳定（pMMR）的患者。后续进一步研究也正在进行。
虽然在NIVO和IPI联合用药用于初治晚期黑色素瘤和难治性小细胞肺癌（SCLC）的临床试验中，都取得了阳性的结果，但在缓解率和无进展生存（PFS）期提高的同时，3/4级毒性的增加也是我们不容忽视的。
回顾多个临床试验，有报道的IPI的3/4级不良反应发生率可高达45%，治疗相关死亡率可达3%，而NIVO和Pembro的3/4级毒性则仅在3%~5%左右。在PD-1抗体和IPI的联合治疗中，3/4级不良反应可达55%。IPI单抗的毒副作用较高，这可能会限制其在免疫治疗中的应用。
关于免疫治疗剂量的探索
目前免疫治疗药物的剂量，大多源于国外临床试验的数据。其中PD-1抗体的剂量范围非常广，NIVO从0.1mg/kg至10mg/kg，Pembro从2mg/kg至10mg/kg，均提示对患者有效。但对于具体某个患者，合适或最佳的药物剂量为多少？遗传药理学等个体化因素研究很重要。如何争取到药物效应最大化和最经济实惠的用药策略，仍是值得大家探索的方向。
肿瘤免疫治疗的疗效评价
因免疫治疗可导致肿瘤的淋巴细胞浸润，使其体积在某个治疗时间点看似增大了，因此在进行免疫治疗疗效评价时，应有其独特的评价标准。目前irRC已有成文规范。遵照此标准，需注意的是，应将可测量的新发病灶纳入肿瘤的总负荷重，与基线肿瘤进行比较评估是否进展；irPD者在病情没有急剧恶化的情况下仍需继续治疗并进行二次评价；对于那些肿瘤负荷下降缓慢，虽然超过25%但不足50%的iSD患者，应该认为同样属于临床获益人群。
疗效预测
目前PD-L1是否表达与PD-1抗体疗效的关系尚存争议。但在ASCO大会上，有报告指出，PD-L1表达＜5%的患者，提示NIVO和IPI联合用药效果更好。另外基线水平淋巴细胞浸润程度是潜在的预测指标。去年报道的dMMR肿瘤，尤其是pMMR肠癌对PD-1抗体治疗效果更佳。但是否能在其他肿瘤中得到类似结论仍然未知。疗效预测的指标值得我们进一步探索。
中国患者的初步探索
林桐榆教授带领的团队率先在中国患者中对肿瘤免疫治疗进行了初步探索，其总结出以下经验：①须定期评估，早期发现。重视患者教育，每程评估。②大部分反应属于轻中度，少数也发生致命性副作用，如肺炎；③副作用治疗可参考相应的指南，严重副作用需采用免疫调节剂或停止治疗。④部分情况下需永久终止PD-1单抗的治疗。
（编辑《中国医学论坛报》贾春实）
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