非小细胞肺癌的驱动基因
腺癌和鳞癌是非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)最常见的两种病理类型。一些诱发和维持恶性肿瘤的分子改变被称为驱动基因。随着多重基因分型和高通量基因组分析等下一代(next-generationsequencing,NGS)测序技术的推广运用,使得从微小的肿瘤活检标本中检测病患者的癌症基因组成为可能,基于基因特征的临床研究也相继开展,进一步推动对NSCLC的分子分型。肺腺癌中约60%的驱动基因被确定,肺鳞癌驱动基因的检出率也在逐步提高,其中表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)、成纤维细胞生长因子受体1(fibroblastgrowthfactorreceptor1,FGFR1)、磷脂酰肌醇3激酶催化亚单位A(phosphatidylinositol3-kinasecatalyticsubunitalpha,PIK3CA)等起着重要作用,目前临床上有效的驱动基因靶向治疗主要是针对EGFR、ALK等。本文将对NSCLC驱动基因的意义及相关研究进行综述。
肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在年，预计将有名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期NSCLC只能使用“含铂类药物的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于20%的反应率和8-10个月的中位生存期。
随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致NSCLC的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖于单一的癌基因表达”这一观点。具体到NSCLC，其癌基因依赖特性已被证明，也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物。
肺腺癌作为占据NSCLC总数50%以上的大户，是最常见的组织亚型。这样分型的意义在于，随机试验结果表明，非鳞状NSCLC使用铂-培美曲塞效果优于铂-吉西他滨。肺腺癌可以根据相关驱动基因突变进一步细分成更多的亚群（图1）。截止目前，这些驱动基因包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排。
鳞状细胞癌在NSCLC中排名第二，大约占20-30%的病例。在鳞状细胞癌中，EGFR基因突变非常罕见，只有成纤维细胞生长因子受体-1（FGFR1）的基因扩增，盘状结构域受体2（DDR2）基因突变和PI3KCA基因的扩增和突变比较常见（图1）。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常有效。
图1.非小细胞肺癌遗传变异的简要情况：
左图：adencarcinoma腺癌
右图：Squamouscellcarcinoma鳞癌
1、EGFR突变
EGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（da白癜风传染途径中科白癜风医院践行公益事业
