撰文丨我的闺蜜老红帽
#癌症#
弥散性大B细胞淋巴瘤（DiffuselargeBcelllymphoma，简称DLBCL）是最为高发的淋巴瘤之一，在每年确诊为非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，简称NHL）的病患中占比高达32.5%。虽然在现今一线药物利妥昔单抗（抗CD20，rituximab）,环磷酰胺（免疫抑制剂，cyclophosphamide）,阿霉素（doxorubicin）,长春新碱（vincristine），强的松（肾上腺皮质激素，prednisone）等干预之下，治愈率超过50%，但是，也有30%到40%的病患病情反复，预后不良。对于复发性DLBCL患者来说，一线干预手段失败，补救化疗（Salvagechemotherapy）联合高剂量干细胞移植是可以尝试的治疗方案之一，但是仍有40%到50%的病患因为共病症或化疗难治性疾病（chemorefractorydisease）等因素而无法进行干细胞移植。靶向特异性肿瘤抗原的CART疗法是三线治疗方案，但是因为毒副作用、生产周期、化疗基础以及经济因素等诸多限制，这一疗法并不适用于每一位病人。
“双特异性抗体（bispecificantibodies）驱动T细胞重新靶向肿瘤”是现今肿瘤免疫治疗的新策略。博纳土单抗（Blincyto）是一类行使连接CD19和CD3功能的免疫治疗新药，已经在临床用于治疗急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia）。还有一些基于双特异性抗体的药物已经处于检测评估阶段。它们的设计思路是抗体的两个Fab区域，一条来自肿瘤特异性抗原的抗原结合区域，另一条来自T细胞活化受体的Fab。例如，奥尼托单抗（Odronextamab）是CD20*CD3双特异性抗体，在肿瘤模型中展示了靶向驱动T细胞杀伤CD20阳性细胞的作用。I期临床数据显示其对难治复发DLBCL患者相对安全有效。T细胞完全活化需要双重信号，一个是T细胞受体复合物，一个是共刺激受体。奥尼托单抗的CD3是T细胞活化的第一信号，共刺激信号从何而来是目前亟待解决的问题。近期，来自美国RegeneronPharmaceuticals的DimitrisSkokos研究组在ScienceTranslationalMedicine上发表题为CD22-targetedCD28bispecificantibodyenhancesantitumorefficacyofodronextamabinrefractorydiffuselargeBcelllymphomamodels的文章，基于上述思路，作者在奥尼托单抗给药的同时，加入CD22*CD28双特异性抗体，研究是否共刺激信号的加入可以提升奥尼托单抗的抗癌效用。
REGN（CD22*CD28）是一类结构稳定的人源IgG4，设计理念是通过连接CD22阳性细胞和CD28阳性T细胞，来促进T细胞杀伤CD22阳性肿瘤细胞。CD22是一类与唾液酸（sialicacid）结合的跨膜蛋白，通常表达于正常以及癌变的B细胞中。虽然人源CD22的功能仍不完全清楚，但是有报道显示，CD22参与调控B细胞受体的信号转导，从而起到维持外周B细胞生存和稳定的作用。作者发现，CD22*CD28和奥尼托单抗联合给药情况下，CD22*CD28可以通过提升T细胞活化水平和细胞毒性作用来显著增强奥尼托单抗的抗DLBCL肿瘤效果。通过人类免疫系统重建DLBCL动物模型的肿瘤病灶处的T细胞响应分析显示，奥尼托单抗在CD28信号的助力之下，不仅在DLBCL模型中可以精准杀伤肿瘤，还可以诱导T细胞重编程。虽然REGN单一给药在灵长类实验中虽无明显毒副作用，但疗效不佳，但联合给药效果明显。另外，通过对非霍奇金淋巴瘤患者的临床样本进行分析发现，奥尼托单抗治疗后CD28+CD8+T细胞水平增加，而这群细胞是REGN的潜在靶点。
综上所述，作者的工作可以在一定程度上支持CD22*CD28和奥尼托单抗联合给药进入临床，作为复发难治型DLBCL的可行性干预方案。
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