贡铁军教授
哈尔滨血液病肿瘤研究所
血液三病房主任副主任医师
中华医学会血液学分会青年委员会委员
CSCO抗白血病淋巴瘤联盟青委会副主任委员
CSCO抗白血病联盟专家委员会秘书
CSCO抗淋巴瘤联盟专家委员会委员
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国医师协会组织细胞疾病专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会髓系学组委员
主要从事白血病及骨髓瘤的临床工作
老年AML患者治疗现状
目前，AML已成为一种老年疾病，其中位诊断年龄为68岁。老年AML患者的治疗仍不乐观，老年AML患者不良核型的比例高，如ASXL1、FLT-ITD、TP53等基因突变。同时，老年AML患者大多具有前驱血液病史，并且合并症及并发症多、状态差、对治疗耐受性差。虽然年龄＜60岁患者的生存数据提高明显，但老年AML患者的长期生存数据提高甚缓（图1）。
图1
既往研究显示，不同年龄的老年AML患者接受化疗的早期死亡率（ED）均低于姑息治疗。另有研究显示，抗AML治疗组的中位总生存期（OS）优于支持治疗组（5.0个月vs1.5个月，P＜0.），并且抗AML治疗组的死亡风险较支持治疗组降低了33%。
一项研究表明，化疗组患者的中位OS优于去甲基化药物（HMA）组及支持治疗（SC）组（18.9个月vs6.6个月vs1.5个月），同时造血干细胞移植（HSCT）组患者的中位OS优于非移植组（9.7个月vs4.7个月）（如图2）。另外，一项美国的回顾性分析显示，“3+7”方案的中位无进展生存期（PFS；6.7个月vs4.1个月）和中位OS（14.7个月vs4.3个月）均优于HMA方案，这也证明化疗的疗效优于HMA治疗。
图2
综上所述，因疾病本身性质的差异、患者一般情况以及治疗耐受性等特点，仅50%的老年患者接受了针对疾病的治疗。年纪相对较小、男性、原发、并发症及合并症少的患者接受治疗比例更高。抗AML治疗可降低患者死亡率、延长患者生存期。相比于HMA治疗，接受化疗的患者生存率更高。
影响AML患者预后的危险因素
多项研究表明，随着年龄增长，AML患者预后不佳，但年龄不是预后的决定性因素。患者的一般状态、合并症、疾病生物学改变等因素对预后也存在影响，而这些因素随着年龄的增加而恶化。
一项研究将例≥60岁的新诊断AML患者按照年龄分组（60-69岁vs≥70岁），两组患者同时给予柔红霉素和阿糖胞苷治疗，结果发现两组患者的缓解情况、生存率均无统计学差异（图3）。通过多因素分析发现，白细胞＞30x/L、高危核型、ECOG评分是生存的独立危险因素。
图3
一项研究对例成人AML患者进行了探索，衡量了各种变量对患者早期死亡率的影响。结果显示，AML患者的早期死亡多发生在4周，各年龄死亡时间高峰期相同。随着年龄的增长，患者的早期死亡率增高。但是多因素分析显示，年龄对早期死亡率的影响并不明显，高龄患者往往伴随高PS评分、并发症等，因而早期死亡率高，OS短。
获得完全缓解（CR）是延长生存的必要条件，能否获得CR取决于抗AML的疗效和患者对治疗的耐受情况。OS的延长依赖于CR的持续时间，而细胞遗传学是预测CR及生存率的重要因素，低危、中危和高危患者的生存具有显著差异（图4）。研究发现，t(8;21)、inv(16)、t(15;17)患者具有高CR率和生存率，因此，如果患者能够耐受，应采用强烈化疗（ICT）；对于中危患者，单纯化疗具有较高复发率，5年生存率为10%-16%，缓解后应考虑移植；对于不良核型老年AML患者，标准“3+7”方案诱导后获得的缓解持续时间（DOR）为3-6个月，中位OS为6个月，支持治疗的中位OS为3-4个月，因此，如果高危患者后续无HSCT治疗意向，则不建议ICT治疗。
图4
一项研究纳入例70岁以上的AML患者，应用并发症综合指数（CCI）评价其合并症，结果显示CCI＞1是CR和低OS的独立危险因素（图5）。
图5
一项研究探讨了造血干细胞移植合并症指数（HCT-CI）对AML患者生存的影响，例＜60岁的AML患者中，22%的患者为0分，30%的患者为1-2分，48%的患者≥3分。0、1-2、≥3分的患者早期死亡率分别为3%、11%、29%，中位OS分别为45、31、19周。HCT-CI≥3是预后的独立危险因素。
一项研究探讨了老年评估（GA）对AML患者生存的影响。研究人员对74例≥60岁新诊断AML患者进行了认知、情绪、身体机能（PF）及并发症的评估。研究发现，认知力和PF阳性的患者OS下降。
AML患者治疗方案的选择
对于可耐受强化疗的患者，参考NCCN指南（图6），主张采用标准“3+7”化疗，如果患者CD33阳性，可联合CD33单抗gemtuzumabozogamicin（GO）；对于FLT3突变和高危患者，可相应选用米哚妥林和维奈克拉等靶向药物；继发性AML患者可使用CPX-进行治疗。可耐受化疗老年AML的治疗推荐如图7。
图6
图7
对于巩固治疗，目前尚无前瞻性研究对比中剂量阿糖胞苷与大剂量阿糖胞苷在老年AML中的疗效。但有研究发现，中危组AML患者应用含1.5g/m2阿糖胞苷方案进行巩固治疗的无病生存期（DFS）优于“3+7”巩固治疗。高危组患者经大剂量阿糖胞苷治疗并未获益，巩固治疗疗程尚不清楚。老年AML接受大剂量阿糖胞苷治疗时脑病风险增加。
对于不适合强化疗的AML患者，NCCN指南主要推荐维奈克拉联合去甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）治疗（图8），根据患者的基因突变特征，还可选用IDH1/IDH2抑制剂和FLT3抑制剂。不可耐受化疗老年AML的治疗推荐如图9。
图8
图9
总结
最后，贡铁军教授表示，老年AML患者发病率高，是未来AML治疗的重要组成部分。针对疾病治疗可降低早期死亡率，提高患者生存率。年龄并不是强化疗的绝对限制因素，需综合考虑患者的一般状态、危险分层、既往病史、合并症等多种因素，综合评估患者是否适合强化疗。近几年新药不断涌现，相关临床研究也在AML领域逐步展开，新药的出现将进一步推动老年AML患者的治疗进展。
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