患者：韦XX
性别：女
年龄：15岁
主诉：确诊B淋巴母细胞性淋巴瘤18月余，由外院转入。
现病史:患者年9月因“活动后气短2月，加重伴触及颈部肿块8天”，医院。入院查体双侧颈部可触及多个肿大淋巴结，最大约2.5×3.5cm，质地硬，活动度小，呼吸急促。病程中无发热，体重明显下降。
增强CT示：
1、右侧胸腔占位，考虑恶性肿瘤；
2、右侧胸腔积液、右肺不张；
3、右侧结节样胸膜增厚，考虑肿瘤侵犯；
4、左肺多发结节影，考虑转移可能；
5、心包积液；
6、右前胸壁软组织增厚，右侧腋下多发淋巴瘤肿大；
7、双侧颈部血管鞘周围及双侧锁骨上窝多发肿大淋巴结，部分融合；
8、肝内低密度影，考虑转移可能性大。
0915超声介导下肿瘤穿刺活检检查，病理示：（右侧胸腔）小圆细胞恶性肿瘤，结合组织形态及免疫组化，考虑为淋巴母细胞淋巴瘤，免疫组合：CKpan(-)、LCA(+)、Vimentin(+)、Desmin(-)、EMA(-)、CD99弱(+)、Myogoenin(-)、MyoD1(-)、NSE(-)、CgA(-)、Syn(-)、S-(-)、NF(-)、TTF-1(-)、WT-1(-)、CD57(-)、FLi-1(+)、CEA(-)。诊断为“淋巴母细胞性淋巴瘤”。
治疗经过0922
行COP方案化疗1疗程后，CT检查提示，胸腔，心包积液吸收，但肿大淋巴结缩小不明显。后改为儿童样ALL的化疗方案。
1010
予VMP-L方案（强的松、长春新碱、米托蒽醌、培门冬酶)。
1129、1223
予CAT方案化疗。
HD-MTX+6-TG方案化疗。
VDP-L方案化疗。
CAT方案。
HD-MTX+6-TG方案化疗，并予腰椎穿刺+鞘内注射MTX+Ara-C预防中枢浸润。
HD-MTX+6-TG方案化疗。
Ara-C+VP16化疗。
VID-L方案（长春新碱、伊达比星、培门冬酶、地塞米松）化疗。期间多次CT检查均未达到过PR。
PET/CT示:1、右侧前上纵膈旁胸膜腔内软组织肿块，形态不规则，内见不规则斑块状钙化，与纵膈分界不清，代谢增高，SUVmax约4.7；2、右肺下叶内基底段软组织密度结节，代谢增高，SUVmax约4.6；3、右侧肋胸膜、膈胸膜数个大小不等软组织密度结节，代谢增高，SUVmax约11.3；4、右侧胸壁略低密度肿块，包绕邻近肋骨，代谢增高，SUVmax约14.8；以上符合淋巴瘤多部位累及。提示病情进展。又于予COAD方案（CTX、VDS、DXM、Ara-C）化疗；予VICP-L化疗。病情进展。
外院会诊病理切片：（右侧胸腔）少量组织中见异性淋巴细胞浸润。免疫组化示异型淋巴细胞CD20（+），CD99（+），BCL2（+），BCL6（+），Muml（+），CD23（+），TdT（-），CD3（-），CD5（-），MPO（-），cyclinD1（-），CD21（-），CD10（-），c-myc（+，约20%），Ki-67（+，约80%）。结合形态及免疫表型，符合高度恶性B细胞性肿瘤，淋巴母细胞性淋巴瘤不能完全排除。
PET/CT提示图1
转入上海交医院血液科，PET/CT提示患者全身多发淋巴结肿大，胸膜，广泛腹膜小脑，右上肺，肝脏肿瘤浸润。大量胸腔积液，腹腔积液（见图1）。骨髓检查，未发现肿瘤细胞累浸润。
治疗经过、
行R-hyperCVAD化疗两疗程。
胸部CT示“淋巴瘤”，纵隔及两肺门、两侧腋窝、锁骨上窝多发肿大淋巴结，部分有增大，左侧胸腔积液明显有增多；肝内散在多发稍低密度灶，腹膜后多发淋巴结肿大。
行MA方案化疗。化疗过程中，患者感觉胸闷、气促不适，复查胸部CT示两侧胸腔大量积液，右肺部分肺不张及实变，予以胸水持续引流。
、
分别行硼替佐米+R-Hyper-CVAD化疗。化疗中，患者头面部、躯干见散在水疱伴抽痛（见图2），予氧化锌滑石粉洗剂外用,更昔洛韦抗病毒后好转。
图2
予R2+GDP。-8-22患者诉腹部腰背部不适，行腹部CT。提示有胸腹水，肝脏多发低密度灶，脾大，腹腔内、后腹膜多发肿大淋巴结。考虑化疗耐药，建议行CAR-T治疗。但不符合入组条件。
0912
再次R2+GDP。
1202
PET/CT肝脏病灶及双侧锁骨区、纵膈、右侧腋窝、膈上、腹盆腔及后腹膜淋巴结较前显著增大，代谢增高，并新增右侧髂外淋巴结及双肾多发病灶，考虑淋巴结进行性增大，提示病情进展（见图3）。为进一步治疗原发病，建议行研究者发起的Car-T治疗。
图3
CAR-T治疗经过1207
常规FC清淋方案，输注自体鼠源CD19-CART5*10^5/kg，+7d发热CRS1级肿瘤进展。
输注自体人源化CD22CART5*10^5/kg(之前无预处理)，+2dCRS2级，肿瘤病灶缩小。
常规FC清淋方案，输注自体人源化CD20CART6*10^5/kg，+2d发热，CRS1级肿瘤持续缩小。在整个CAR-T治疗过程中，没有发生较为严重神经系统症状，无昏迷或抽搐以及癫痫等发作。未发生相关神经毒性。CAR-T细胞及细胞因子动力学见图4。图4CAR-T治疗后影像学变化见图5-6。
图5图6
桥接非血缘相关脐血移植经过移植前预处理（TBI/Flu/CTX方案），予以环孢素、MMF预防GVHD。
回输脐血，两份脐带血参数见后表。
（d+13）DNA-STR：脐血1供者%。
白细胞1.6*10^9/L。患者.7.23胸背部，面部出现皮疹，考虑II-III度皮肤GVHD，予以糖皮质激素抗排异治疗，好转。
1201
血常规：WBC9.78*10^9/L，RBC4.3*10^12/L，Hbg/L，Plt72*10^9/L，先除了II-III度皮肤GVHD.一般情况良好。
双份CB的特性：
脐血1
脐血2
脐血1
脐血2
体积:
29.1ml
体积:
39ml
血型:O
血型:A
性别:男
活力87.2%
性别:女
活力90.4%
TNC：
2.0*e7/kg
TNC:
3.0*e7/kg
相合位点:
8/10
相合位点:
8/10
CD34+细胞:
2*e5/kg
CD34+细胞:
0.62*e5/kg
专家简介
郝思国教授
主任医师，医学博士，博士生导师
上海交通大医院血液科主任
中华医学会上海血液学会副主任委员
上海市抗癌协会血液肿瘤分会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会全国委员
中国妇幼保健协会脐带血应用委员会全国委员
上海市中西医结合学会血液学分会常委
中华干细胞库专家委员会委员
上海血液学研究所副所长
上海市免疫学会血液分会委员
年4月-10医院，干细胞移植的高级访问学者，-在加拿大萨斯卡切温大学肿瘤中心，肿瘤免疫治疗的博士后。
工作以来发表论文余篇，其中SCI论文40余篇。主持国家自然科学基金面上项目四项；主持上海市科委，医院发展中心研究项目各一项；主持多项临床研究项目，多次在国际大会包括IMW,ASH等报告交流。
专家简介
潘静教授
副主任医师，医学硕士
医院血液一科儿童免疫治疗组主任
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员
从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗，儿童先天性骨髓衰竭综合征和CAR-T细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验。致力于CART治疗的分层治疗，优化CART治疗过程中的并发症处理，建立CART治疗后的疗效监控体系。年起，从事CART细胞治疗的临床研究工作，目前每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病多例，疗效在国际处于先进水平。相关的CD19-CART大规模研究和CD22-CART大规模研究,CD19-22序贯CART研究率先发表在国际血液病权威杂志期刊blood和Leukemia上。并多次在国内外学术会议(美国血液年会ASH,欧洲血液年会EHA,日本血液年会JSH)汇报团队免疫治疗的最新进展。
周剑峰教授
黄亮教授
青少年B淋巴母细胞淋巴瘤是一种高度侵袭性、增殖迅速的恶性肿瘤，通常密集给与多种药物组成的高强度化疗方案，后序贯造血干细胞移植，以期达到完全缓解并长期无病生存。但仍有相当患者治疗后难治或复发，长期生存不到30%，预后极差。
该例患者虽经多线强化化疗和利妥昔单抗等药物，仍疾病反复进展，出现多处淋巴结和结外（包括中枢）侵犯，丧失造血干细胞移植机会，病情危重。上海交通大医院血液内科郝思国教授团队通过多靶点CAR-T细胞序贯输注联合脐带血移植成功挽救了该患者，展现了细胞免疫治疗的神奇疗效和该团队高超的临床水平。
多抗原靶向是近年来CAR-T细胞治疗的一个重要方向。华中科技大学同医院周剑峰教医院韩为东教授团队分别采用不同的联合方式，展示了多抗原靶向的优势，是克服CAR-T细胞治疗后靶点逃逸和阴性复发的有力武器。医院张永红教授团队采用多靶点鼠源和人源CART细胞序贯输注的方式，治疗了23例儿童Burkitt淋巴瘤，取得了87.0%的完全缓解率，中位持续完全缓解时间为6个月，9个月时无疾病生存率为86.9%。对化疗无效的巨大瘤灶和中枢瘤灶也有效。郝思国教授提供的病例和张永红教授发表的数据，均提示多靶点CART细胞序贯输注是治疗化疗耐药的高度侵袭性B细胞淋巴瘤的有效方法，为造血干细胞移植赢得了宝贵的时机。此例后续CART细胞的输注还刺激了前次CART细胞的扩增，也说明CAR-T细胞的多靶点序贯输注能延长功能性CAR-T细胞在体内的存续，从而发挥巩固和维持缓解，延长无病生存的作用。此外，后续人源CAR-T细胞的输注，也避免了前次鼠源CAR-T细胞诱导的HAMA反应对CAR-T疗效的限制。因此，对快速增殖的高度侵袭性B细胞肿瘤，在功能性CAR-T细胞出现消减或疾病出现进展时，序贯输注多种CAR-T细胞不失为一种非常值得尝试的治疗方法。
参考文献
[1]WangN,HuX,CaoW,etal.EfficacyandsafetyofCAR19/22T-cellcocktailtherapyinpatientswithrefractory/relapsedB-cellmalignancies.Blood.;(1):17-27.
[2]TongC,ZhangY,LiuY,etal.OptimizedtandemCD19/CD20CAR-engineeredTcellsinrefractory/relapsedB-celllymphoma.Blood.;(14):-.
[3]ZhangW,YangJ,ZhouC,etal.Earlyresponseobservedinpediatricpatientswithrelapsed/refractoryBurkittlymphomatreatedwithchimericantigenreceptorTcells.Blood.;(26):-.
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