ESMO滤泡淋巴瘤最新临床实践

滤泡淋巴瘤是一种起源于滤泡中心B细胞的恶性肿瘤，为惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤中的常见类型，占全部淋巴瘤的20%~25%，是西欧第二常见的恶性淋巴瘤。在欧洲人群中，该病的发病率已经从年的2~3/上升至近年来的5/。近日，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)发布了针对新发和复发滤泡淋巴瘤的临床实践指南，对该病的诊断、治疗和随访进行了规范和指导。

诊断和病理/分子生物学

诊断的金标准是对手术标本和/或切除淋巴结的活检，核心针穿刺活检仅在没有易于触及的淋巴结的患者中进行。

组织学报告应该根据世界卫生组织(WHO)分类进行分级。淋巴结活检的组织学分级根据中心母细胞数/高倍镜视野来确定。IIIb级(带有成片的成纤维细胞)应当按照侵袭性淋巴瘤处理，I、II、IIIa应当按照惰性淋巴瘤处理，病理学报告建议由有经验的病理学专家出具，尤其是对于IIIa或IIIb级的患者。

表一滤泡淋巴瘤分级

分期和风险评估

由于疾病的治疗方案很大程度上取决于疾病所处的阶段，因此初始分期工作非常重要，应当根据AnnArbor分期进行。

表2AnnArbor分期

AnnArbor分期的每一期可以再分为A和B。

A：无全身症状；

B：有以下一种全身症状。38℃以上不明原因发热、盗汗，6个月内原因不明的体重减轻10%。

初步检查应该包括骨髓抽吸和活检，以及颈部，胸部和腹部的CT扫描。

PET-CT可以提高淋巴结和结外部位分期的准确性，因此建议进行常规分期的PET-CT，并且在受累部位局部放疗(ISRT)之前必须进行PET-CT扫描以确认局部I/II期疾病。

需要进行全血细胞计数、常规血液化学检查包括Ig水平、LDH、β2-微球蛋白(B2M)和尿酸以及艾滋病毒(HIV)，乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)的筛查测试。

滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)1/2和PRIMA预后指数(PRIMA-PI)危险因素可用于预测患者的预后情况。

表3FLIPI和PRIMA-PI风险因素

FLIPI：低风险：0-1个风险因素；中级风险：2个风险因素；高风险：3-5个风险因素。

PRIMA-PI：低风险：B2M正常且骨髓不受累；中度风险：B2M正常人群和骨髓受累；

高风险：B2M升高。

治疗

局部滤泡淋巴瘤治疗(I期和II期)

在局部治疗阶段，以放射疗法为基础的24-30GyISRT为首选方案，可以与单药利妥昔单抗联合使用。

在某些情况下(比如，预期寿命有限、腹部区域较大)，可以考虑观察或利妥昔单抗单药治疗。

对于高肿瘤负荷的、具有预后不良特征或ISRT不可行的I、II期患者，应当采用晚期阶段的全身治疗方案。

图1滤泡性淋巴瘤的治疗选择

晚期滤泡淋巴瘤治疗(III期和IV期)

对于大多数III期和IV期的滤泡淋巴瘤患者，尚没有治愈性疗法。由于该疾病的自然病程以10%-20%的病例自发消退为特征，并且因人而异，在无症状的晚期病例中，观察和等待是最标准的办法，仅在出现以下症状后才开始治疗，包括B症状(38℃以上不明原因发热、盗汗，6个月内原因不明的体重减轻10%)、造血功能障碍、肿块大、重要器官受压，腹水，胸腔积液或快速淋巴瘤进展。

如果完全缓解和长无进展生存期(PFS)是治疗目标，应使用奥比妥珠单抗或利妥昔单抗联合环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松(CHOP)或苯达莫司汀。如果有证据表明患者临床过程更具侵略性(组织学IIIb级或有转化的临床征象)，则应采用基于蒽环类的方案，如奥比妥珠单抗/利妥昔单抗-CHOP。含苯达莫司汀的诱导治疗后应考虑扩大抗感染预防措施。

对于低危患者或禁忌常规化疗的患者，抗体单一疗法(利妥昔单抗，放射免疫疗法)或苯丁酸氮芥加利妥昔单抗仍然是替代选择。

推荐在免疫化学疗法后2年内每2个月进行一次利妥昔单抗治疗。

或者，可考虑在化学治疗后进行放射免疫疗法巩固治疗，可以延长PFS。

自体干细胞移植(ASCT)后的清髓性巩固治疗可延长化学治疗后的PFS，但在含利妥昔单抗的诱导后其获益很小，并且未观察到总生存期优势。因此，不建议在对患者有反应的一线治疗中采用这种方法

对于乙型肝炎血清学阳性(包括携带者)的患者，强烈建议在最后一次利妥昔单抗治疗后2年内使用预防性抗病毒药物。

复发滤泡淋巴瘤的治疗

在怀疑疾病复发或进展时，指南强烈推荐再次进行活检确认以排除疾病向更具侵袭性肿瘤方向转化。

治疗方案的选择取决于疗效和先前方案反应的持续时间以及复发阶段。局部症状性疾病可用低剂量ISRT(2x2Gy)治疗。在早期全身性复发(12-24个月)中，首选非交叉耐药方案(例如CHOP后的苯达莫司汀，反之亦然。)其他选择，包括基于氟达拉滨，基于铂或基于烷化剂的方案，也可能有用。

如果先前的含抗体方案实现了6-12个月的缓解期，则应加用利妥昔单抗。在利妥昔单抗难治性病例或缓解持续＜6个月的患者中，建议使用奥比妥珠单抗-苯达莫司汀(或其他化疗方案)加奥比妥珠单抗维持治疗。

建议每3个月进行一次利妥昔单抗维持治疗，时间不超过2年。

接受利妥昔单抗治疗后首次短暂缓解的患者应考虑使用高剂量化疗和ASCT。

在复发性滤泡淋巴瘤中，化疗后短暂缓解的患者可考虑来那度胺联合利妥昔单抗。

在肿瘤负荷低的病例中，可以使用利妥昔单抗单药治疗。

对不适合化疗具有合并症的老年患者可以考虑进行放射免疫治疗。

在以后的复发中，推荐使用非化疗方法：来那度胺联合利妥昔单抗；艾代拉里斯仅在双重难治性病例中使用，且使用时应进行抗感染预防和巨细胞病毒(CMV)监测。

在年轻患者中，高危型或ASCT后复发的复发患者可以考虑使用同种异体干细胞移植(alloSCT)。

CD19特异性CAR-T治疗可导致复发性滤泡淋巴瘤并达到长期缓解，但由于其毒性，这种方法目前仍仅适用于转化滤泡淋巴瘤，其在惰性淋巴瘤中的应用仅限于难治性疾病或复发性预后不良的患者。

随访与管理

局部放疗后两年内，每6个月进行一次病史和体格检查，如果有临床指征，则随后每年一次。在1，2，5年时接受颈部照射的患者进行甲状腺功能评估。

全身治疗后2年内每3-6个月进行一次病史和体格的检查，之后转为6-12个月检查一次。在两年内每6个月进行一次全血细胞计数和常规血生化检查，包括IgG水平，每6个月进行一次最低限度的放射学检查或其他检查，也可选择5年内每年一次。在临床试验之外，定期的CT扫描并不做强制要求，并且PET-CT不应作为常规监测手段。最小残留病灶(MRD)筛查可以在临床研究中进行，但不能指导临床实践中的治疗策略。

有症状的反复感染患者应当根据先前的治疗方法(例如氟达拉滨或苯达莫司汀)进行充分的预防(抗生素和/或IgG补充)。可以考虑每年进行季节性流感疫苗接种。

参考文献：

DreylingM,GhielminiM,RuleS,etal.Newlydiagnosedandrelapsedfollicularlymphoma:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnalsofOncology.