——CAR-T技术的局限性——
CAR-T(ChimericantigenreceptorT-cell，嵌合抗原受体T细胞)疗法属于过继性T细胞转移(adoptiveT-celltransfer，ACT)的一种，CAR(嵌合抗原受体)是一种基因工程技术制造的人工受体分子，它可以赋予免疫效应细胞(如T淋巴细胞)针对某个靶点抗原表位的特异性，从而增强T淋巴细胞识别抗原信号与活化的功能，继而回输淋巴细胞以实现抗肿瘤，抗病毒或抗炎作用。与免疫检查点抑制剂一样，也是依托于T淋巴细胞发挥主要作用。
相较于其他肿瘤治疗方式，CAR-T细胞不需要抗原递呈的机制而识别肿瘤抗原，因此能克服肿瘤细胞通过下调MHC以及降低抗原递呈而介导的免疫逃逸；而且同一种靶向分子的CAR-T细胞能应用于不同的病人；肿瘤非蛋白源性抗原的单链抗体，或肿瘤特异性受体的配体也可作为CAR的膜外识别片段；特别重要的是，由于引入了共刺激因子，不仅提高了T细胞的杀瘤效应，而且T细胞在患者体内的生存能力大为增强，并具有扩增的潜能。遂CAR-T细胞疗法成为当下阶段的主要研究热门领域。但CAR-T细胞疗法也有诸多局限性，导致其在临床应用缓慢。
CAR-T细胞疗法的局限性
CAR-T细胞疗法的局限性包括：A.抗原逃逸；B.脱靶效应；C.CAR-T细胞转运及浸润；D.免疫抑制微环境；E.CAR-T细胞相关的毒性。
上述的局限性可以概括为实体瘤领域难以攻克、CAR-T治疗本身的毒副反应，而更为制约CAR-T治疗广泛应用的是CAR-T疗法的高售价。如何有效从自体到异体的转换，是核心所在。
人类诱导多能干细胞（iPSC）是用于细胞治疗的可扩展制造的理想CAR-T细胞来源。iPSC细胞具有无限增殖能力，可以分化成身体所有特化的细胞类型，可以制造临床规模数量的具有所需抗原特异性的T细胞。iPSC可以进行基因改造，使其具有增强的特异性和效应功能，在体外产生大量分化程度较低的肿瘤抗原特异性T细胞，实现体内回输后的高持久性。因此，将人类肿瘤抗原特异性T细胞重新编程为iPSC，然后再分化为T细胞系具有产生恢复性肿瘤抗原特异性T细胞的潜力。
——iPSC——
诱导多能干细胞（iPSC）是近年来干细胞领域最重大的突破之一，自诞生便成为国际干细胞界的研究焦点。用于重编程的体细胞包括皮肤细胞和血细胞，还包括其他细胞类型，如毛囊、脐血和尿液。
这种个性化的疾病治疗方法不仅可以规避免疫排斥的风险，还能避免使用胚胎干细胞带来的伦理方面的争论。且通过不断改良的细胞培养方法和CRISPR技术的进步，iPSC目前已经可用于探索疾病发生和发展的原因，开发和测试新的药物和疗法，进而推动癌症、心血管、神经退行性疾病等多方面疾病研究领取的长足进步，应用前景十分广阔。
年，日本京都大学山中伸弥（ShinyaYamanaka）团队在《Cell》上率先报道了iPSC的研究。
在ES细胞（胚胎干细胞）培养条件下，研究者将四种转录因子Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4通过逆转录病毒载体转入小鼠的成纤维细胞，使其变成了多能干细胞。这一发现意味着未成熟的细胞能够发展成所有类型的细胞，也由此创立了人工诱导多能干细胞。这一突破性的研究，也让山中伸弥与英国的约翰·戈登荣获了年诺贝尔生理学或医学奖。足见该领域巨大的发展前景及国际科研界对该领域的重视。
年诺贝尔生理学或医学奖获得者
经过不断技术优化，iPSC已经可以从多种体细胞（包括血液、尿液、皮肤等）中诱导。方便iPSC针对不同疾病创建基因定制细胞株，同时降低免疫排斥风险的优势，在诸多领域已经得到应用。
IPSC应用领域
——CAR-T携手iPSC——
年8月4日，哈佛医医院研究团队在CellStemCell发表题为“EZH1repressiongeneratesmatureiPSC-derivedCARTcellswithenhancedantitumoractivity”的研究成果。研究结果表明通过组蛋白甲基转移酶（EZH1）抑制的表观遗传重塑，可使人类诱导多能干细胞（iPSC）高效生产发育成熟的T细胞，用于过继性细胞免疫治疗。
表观遗传调节因子在最终造血和淋巴细胞发育过程中起关键作用。组蛋白甲基转移酶（EZH1）是多梳抑制复合物2（PRC2）的组成部分，是胚胎造血发育过程中淋巴组织形成的关键负调节因子。在此项研究中，研究人员假设敲除EZH1基因会诱导iPSC在体外分化成发育成熟的T细胞。为此，研究人员对iPSC细胞进行重编程，敲除了EZH1基因，并在无基质无血清系统中衍生出iPSC-T细胞（EZ-T细胞）；随后，EZ-T细胞表达anti-CD19，并被注射入患B细胞淋巴瘤的小鼠体内，以评估EZ-T细胞的持久性和肿瘤清除效率。
期望能够早日进入医学转化阶段，有效降低CART的生产成本，在人体试验中取得进展，惠及更多患者，也是本号坚持追踪药物研发前沿的目的。
