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视觉中国文｜同写意，作者丨黄屹，编辑丨于靖
中国创新药研发走到今天，传统语境中的Fastfollow基本是不再有人热衷了。尽管如此，至少到目前为止，多数Biotech公司，也包括投资机构，似乎尚未集体转向，去追逐那些真正创新的靶点——不管这些靶点是否被叫做FirstinClass。
就我个人而言，其实不太喜欢按照Fastfollow和FirstinClass去对靶点作分类——复杂的现实世界显然不是这般非黑即白。一个靶点是否会纳入Biotech公司和投资人的考量，即使最精炼的思考维度，至少也要包括两项：第一，研发风险大不大；第二，竞争程度高不高，用现在流行的说法是就是“卷不卷”。
这两个维度基本是负相关：低研发风险的靶点一定“卷”得厉害，“不卷”的靶点却存在较高的研发风险高。前半句最早是说仿制药，后来变成说首仿，现在Fastfollow也一样了。这么乍一看，似乎创新药研发没什么好机会可以选择。但事实上，富贵险中求，天下的生意又有哪个不是这样呢？尽管看似“不险的卷不卷的险”，但许多真正的机会却也唯有通过不断在两个极端之间的徘徊试探，然后才被发掘和培育。
创新药的靶点选择也是类似的逻辑。既然现在低风险的靶点有点“卷不动”了，我们不妨换个方向，看看那些肯定“不卷”的靶点。尽管这样的转向势必会带来研发风险的提升，但却也未必是无解的死结。事实上，在相对高研发风险靶点的研发过程中，许多成熟的经验确然可以帮尽可能降低风险，以及提高研发确定性。譬如，同样挑战高风险的极限运动，老司机显然比菜鸟的安全系数还是高得多。
01选择需求更加强烈的非拥挤赛道
所谓需求更加强烈，简而言之，就是目标人群大，并且缺乏有效治疗手段。
试以肿瘤药为例。不同癌种之间，研发竞争格局其实差异非常大，无论是从不同渠道的统计数据，还是业内直观感受，大概都能发现血液瘤、淋巴瘤新药研发竞争激烈程度都远超过实体瘤（尤其考虑还有CAR-T分掉一块）。
在纷繁冗杂的数十种实体瘤中，同样也是“冷热”不均，研发资源挤在肺癌、乳腺癌等几个有限的癌种，其他诸如胃癌（不算HER和Claudin18.）、食道癌、卵巢癌、胰腺癌这些相对“安静”得多，中国尤其如此。去翻翻NCCN或者CSCO指南，就会发现日常被广为谈论的很多新药，都齐刷刷地挤在有限几个瘤种的末线，大量癌种依然在化疗之后便几乎再没有其他更有效的手段。
不同类型癌症的中国在研药物类型概览数据来源：LiG,etal.NatRevDrugDiscov.01Jan;0(1):15-16.
事实上，这样的不平衡布局，恰是新靶点的机会所在。许多癌种的“研发遇冷”，看似因为研发难度过大。但事实上，无论是患者、临床医生或是监管机构，都非常希望工业界能够为这些适应症带来更多治疗选择。因此，从临床入组、监管要求乃至后续商业化门槛，它们往往都又比那些拥挤的癌种要宽松得多。
对于真正的创新靶点，其实非拥挤癌种应该是更好的选择，至少可以避开去跟那些火爆的热门药物PK，不用担心任何“卷”的风险，专心应对研发风险就行了——这本来就更贴近创新的本质。尤其对国内公司而言，胃癌、食管癌为代表的这些消化道肿瘤，是欧美公司常年忽略的，却又是中国人群需求明确的，其实机会非常大。
从更宏观的角度来说，越是不太成熟的赛道，越是容易有“弯道超车”的机会，类比中国的互联网和新能源汽车产业。这个逻辑套在适应症选择也是适用的。如果中国Biotech真在未来有机会出现世界级的新药，我认为更大概率会出现在那些公认研发需求强烈、却又不太被欧美公司去触碰的这些癌种里面。
0深入探索疾病生物学机制
选择方向只是第一步，更重要的判断有多大机会走下去，这就需要对目标疾病的生物学机制要有足够深入的理解。对一些药企而言，很多癌症不敢被碰，的确是为“未知”的风险吓到了。
一个创新靶点，作为药物开发目标的风险究竟有多大？需要对不同层面的生物学机制进行探索，这个过程中，学术界和工业界各有定位和擅长。
并不是发现一个伴随肿瘤高表达的蛋白就能做药物靶点，这一点现在应该是常识。明确目标靶点的上下游信号通路、在整个网络中的地位（是枢纽还是冗余），这大概也不难理解。任何一个有潜力的靶点，现在都能够找到许多相关信息。到这里，还都只是学术界基础科研的活儿，对公司，大概也就是查文献和读文献。那么这就够了吗？
不是。对创新靶点而言，接下来才是关键。基础研究的这些结论，诸如信号通路、蛋白互作等，往往基于经典模式研究模型，包括细胞系、果蝇、线虫、小鼠品系等。Biotech公司做创新药研发，
