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医疗变革下传统零售药店转型探索案例：医药电商
前言
全球癌症数据显示，年全球非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病病例数达到54.4万。未来我国每年新增病例在10万人左右，将超过美国新增数量。
未来几年，上市产品依然以利妥昔单抗为主，价格压力突出。产品渗透潜力及临床突破空间驱动市场增长，药品使用群体有望至少翻倍，未来3年市场销售将处于30-40亿元。
目前传统管线竞争白热化，倒逼企业战略性临床布局，加速技术迭代。临床价值，商业化能力成为提升新药上市效率和和竞争力的关键。
根据全球癌症统计数据，年全球非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病病例数达到54.4万。我国发病率为6.87/10万，虽然低于美国的24.7/10万,但基于较大的人口基数，年NHL发病例达到9.2万，占全球发病病例数约17%。据专家预测，未来我国每年新增病例在10万人左右，将超过美国新增数量。
图表1中美NHL新发病例
从适应症角度，弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuselargeB-celllymphoma,DLBCL)和滤泡性淋巴瘤（FL）为我国两大病患群体。根据相关指南,DLBCL占我国NHL约40%，FL约占2.5%-6.6%。临床上，CD20靶点是治疗NHL非常重要的靶点，中国约94.5%的NHL患者为CD20阳性。截止21年8月，中国上市的CD20产品主要包括一代CD20利妥昔单抗以及罗氏二代CD20单抗--奥妥珠单抗（21年新上市，年专利到期）。预计21年CD20产品的销售额有望超过30亿元。
图表2NHL适应症分布
上市产品--利妥昔类似药价格战加剧市场竞争
目前，一代CD20利妥昔单抗除原研美罗华，已有两款类似药陆续上市。其中，罗复汉宏霖的利妥昔单抗产品适应症和原研重复度较高。从销售表现来看，复汉宏霖上市后在标价上比原研药低了近50%，其放量速度显著。目前已经占有近30%的医院市场份额。信达药业的类似药于21年上市，市场份额相对较小。但从定价来看，其标价（10ml/mg规格）比复汉宏霖同规格进一步降低了近30%。未来的市场竞争将愈发激烈。
表格1利妥昔单抗上市产品
上市产品--罗氏二代CD20有望放量
针对美罗华，罗氏还有皮下注射剂型，相对静脉注射更加便捷。该剂型于年，年分别在欧洲和美国获批上市，来应对当地生物类似药的上市冲击。从其财报数据来看，生物类似药上市对美罗华的影响依然明显，自类似药上市后的降幅均达到近40%（CAGR）。
不同于罗氏另一款皮下针剂赫赛汀（国内生物类似药申报适应症集中在晚期/转移阶段，皮下对应的早期阶段市场环境相对友善），该品牌皮下注射的适应症和静脉注射类似。如果引入该剂型，鉴于其临床的同质化程度，可能依然承受较大的降价压力(目前国外价格$4,左右)，而无法达到期望的销售目的。
相比较新剂型，罗氏二代CD20单抗佳罗华预计会寄予更高期望。该产品于年6月在华获批上市,适用于FL(化疗联合，用于初治的II期伴有巨大肿块、III期或IV期FL成人患者，达到至少部分缓解的患者随后用奥妥珠单抗维持治疗)。相关临床价值数据显示，奥妥珠单抗在惰性淋巴瘤中国5年PFS显著降低疾病进展/复发或死亡风险45%，两年内疾病进展（POD24）风险下降47.6%。相比较利妥昔单抗，具有更优的3年PFS率，在中晚期滤泡淋巴瘤的治疗中有相对的临床优势。但是从安全角度，奥妥珠单抗IRR(输液反应)不良事件的发生率要高于利妥昔单抗治疗，根据BO研究，奥妥珠单抗+化疗治疗组在第1周期的IRR发生率为/(60.0%)，高于利妥昔单抗+化疗组为/(43.7%)。
目前该药品已经纳入年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的申报药品名单，综合其疗效和安全性，预计在价格谈判上会和过往平均降幅水平持平。假设产品以50%-70%的降幅谈判成功，未来奥妥珠单抗的价格预计在9,元左右。结合其病患人群和价格相对水平，如顺利推广，年有望达达到4亿元销售额。
研发管线--传统管线红海化，倒逼战略化临床布局
从管线角度，截止21年8月，共有37个申请项目，其中12个集中在管线后期（III期及以后）。神州细胞的利珀妥单抗处于上市申请阶段，预计年获批上市。尽管该项目申请类型为2类改良型。但业内普遍视为生物类似药，在适应症上也无差异。申请后期管线中，目前有7个利妥昔单抗申报，适应症同质化严重。而剩余5项目中，部分项目显示出企业临床布局的差异化。
天广实MIL62--临床价值提升+组合差异化+商业资源整合
FL是我国主要病症之一，其中中晚期（III-IV期）患者占比60-70%，无法得到完全治愈。且随着治疗线数的增加，疾病缓解时间逐渐缩短。此外，30%-40%的FL患者疾病会转化为更具侵袭性的DLBCL。相对初发患者，难治性、复发性淋巴瘤患者面临更大的临床需求。天广实的MIL62申报的试验明确针对患者为既往接受过含利妥昔单抗（单药或联合用药）方案治疗，且复发难治的患者，拟从解决临床痛点提升其药物价值。除了FL，还同时申请了边缘性淋巴瘤(MZL)。MZL属于惰性淋巴瘤，其发病率仅次于DLBCL和FL，目前国内生物药市场处于蓝海阶段，竞争环境相对友善。总体而言，其申报的适应症不仅直击临床痛点，且申报组合上还具有相对差异性，有利于上市后的快速放量。
此外，天广实申请的分子MIL62是糖基化改造人源化II型抗CD20单抗，是中国首款及目前唯一一款进入III期临床试验阶段的由国内药企开发的第三代抗CD20。从技术角度，MIL62的ADCC活性和抗肿瘤活性显著强于利妥昔单抗，略强于奥比妥珠单抗。Ib/II期的临床研究初步结果显示，MIL62联合来那度胺针对r/rFL疗效优异，客观缓解率ORR=78.4%，疾病控制率90%,为III期提供有力支撑。目前公司已同恒瑞达成战略合作，授予在华排他性独家商业化权益，同时共同开展联合用药的临床开发。该产品预计-上市，届时罗氏二代CD20单抗佳罗华专利到期。如争夺FL市场份额，同时考虑到该产品的双适应症，药品价格相比较二代CD20原研会有较大降幅。
罗氏—技术迭代+研发本土化
为应对国内药物技术迭代加速以及新药准入格局变化，罗氏一方面加速引进升级产品：除了新上市的二代CD20佳罗华，罗氏还申请了CD20/CD3二线联合用药Mosunetuzumab的III临床（国际多中心试验），用于治疗(晚期/转移)FL;另一方面，罗氏积极同本土企业开展技术合作:如与信达的平台合作成为迄今为止国内生物制药领域最大国际技术合作。此外，罗氏还陆续和天境生物、同宜药物开展肿瘤领域技术合作，拟协同本土生态圈提升新药研发效率。目前，与信达合作开发的CD20/CD3二线联合用药Glofitamab亦进入到临床三期（国际多中心试验），该药物用于治疗(R/R)DLBCL。
上述两款均纳入CDE突破性治疗品种，预计年左右批准上市。某种程度上可以缓冲两代CD20产品的市场压力。作为二线方案，不仅有望结合美罗华增强其协同作用，同时在适应症上也涵盖了我国最常见的两个患者群体,具备规模基础。
市场规模增长驱动持续，临床突破+商业整合成关键
我国现有CD20用药NHL患者不到10万。随着医保红利和降价，市场容量将保持双位数增长，预计年使用生物药人数相对21年至少翻倍，市场渗透率进一步扩大。此外，我国NHL患者的5年生存率在20%左右，远远低于美国的60%，随着新药的引进和开发，我国的患者生存期有望延长，进而扩大用药规模。
基于上述分析，未来3年市场产品仍然以利妥昔单抗产品为主。年预计类似药上市数量达到6-7个。鉴于产品数量和同质性，纳入全国集采的风险较大。事实上，广东集采已经将利妥昔单抗纳入名单，由此可以推断全国集采未来两年内执行的概率较高，降价压力明显。基于上述格局判断，年，NHL市场CD20的产品销售额将处于30亿元-40亿元。
预计未来10年，该领域出现重磅药物的概率较小，但双抗等新产品的申报有望在临床上有所突破。相比较单抗，双抗在效用上更具优势。但是否能够取代单抗，成为市场核心药物，还取决于后期的商业化能力。
双抗高昂的治疗价格是一大瓶颈。以我国已经上市的Hemlibra为例，Emicizumab在美国售价3,美元，首年费用高达48.4万美元，后续费用为44.8万美元/年，尽管国内标价为8元/30Mg，仅为美国价格的40%，但首年的治疗费依旧高昂。该产品也因为价格过高最终未纳入医保目录。目前未实现放量。
CD20在NHL市场机遇依存，但研发效率、价格准入也成为新药成功上市的主要瓶颈。攻克该瓶颈的重点包括：
临床突破水平：尽管早期临床试验显示双抗在疗效上的优势性，但安全性和对耐药性力还需要更多的临床证明。产品的临床价值将直接影响后期准入和市场接受程度。如产品同时具有疗效和安全性，那么对于产品准入议价以及临床推广，无论从时间还是规模角度，都有积极作用。
靶点及适应症的选择：从历年上市双抗的商业化案例可以看出产品的适应症对其商业化成功有着决定因素。其决定了产品的治疗方案，进而决定了应用规模。以第一个全球上市双抗商品Removab为例，其适应症为恶性腹水。尽管这一适应症覆盖面较广，但由于双抗疗法作为新疗法并未深入人心，且临床上常用插管引流的简单方法治疗恶性腹水，售价高昂的Removab在推广时沦为辅助用药。最终，由于商业化的不顺利而退市。
其次，相比单一适应症产品，适应症的拓展也能逆转产品商业化困境。年Hemlibra首个适应症获FDA批准上市——治疗含Ⅷ因子抑制物的A型血友病的出血预防治疗。年，Hemlibra获批第二个适应症——不含Ⅷ因子抑制物的A型血友病预防治疗。这一适应症的获批标志着Hemlibra可用于治疗所有A型血友病，用药范围大幅提升。19年该产品销售额同比翻了四番，快速增长到mCHF。
参考文献:
GLOBOCAN:NewGlobalCancerData
UICC；GLOBOCAN全球癌症统计数据解读，《中国医学前沿杂志（电子版）》年第13卷第3期
中国生物类似药市场研究报告
中国淋巴瘤治疗指南（年版）__中国医疗
NCCN指南年第三版弥漫性大B细胞淋巴瘤
NationalCancerInstitute
Non-HodgkinLymphoma—CancerStatFacts
PertuzumabproposedPIChina-1101(roche.
