题记
发热待查庞大的病因谱系中，以感染性疾病、自身免疫性疾病及肿瘤性疾病为最主要的三大类病因。而面对以发热伴多发占位性病变为主要表现的患者而言，肿瘤浸润与低毒力病原体感染之间的相互鉴别，常常最考验感染科医生的临床功力。接下来分享的病例就是这样一个一波三折、拨云见日的故事。
病史摘要-迷雾重重
患者，女，33岁，湖南省龙山县人。因“发热4月余”，于年8月16日首次至医院北院感染科入院治疗。
患者自年4月剖宫产术后开始出现反复发热，最高体温39℃，多午后发热，不伴盗汗、乏力，无咳嗽咳痰，无皮疹及关节酸痛等不适；WBC7.58×/L，N%84.6%，Hbg/L；ESR90mm/h，CRP62.73mg/L；T-SPOT.TB试验阳性（抗原A孔：80点；抗原B孔：21点）；呼吸道九联病原体、免疫指标、血培养等均阴性。查盆腔及肾上腺CT增强示：双肾上腺占位病变，不除外转移性肿瘤；腹膜后淋巴结增多肿大；肝右叶占位性病变，血管瘤可能。先后以美洛西林联合病毒唑、头孢哌酮舒巴坦联合阿奇霉素、头孢西丁联合奥硝唑、美罗培南治疗体温仍反复，最高体温38.5℃。
淋巴瘤？
5月16日患者医院住院治疗，复查血常规：N%77.3%，L%16%，Hbg/L；ESR53mm/h，CRP34.9mg/L；G试验阴性；T-SPOT.TB试验阳性（抗原A孔：7点；抗原B孔：7点）；24小时VMA阴性。查头颅MRI增强示：脑实质多发强化结节，考虑转移瘤可能性大。全身PET-CT示：双侧肾上腺糖代谢增高肿块影、腹膜后腹主动脉旁多发糖代谢增高的肿大淋巴结、脑内多发糖代谢增高的结节并周围水肿（以左额叶明显），考虑为淋巴瘤浸润可能性大；右侧肩胛骨下角早期及延迟显像糖代谢增高，无明显骨质破坏，不除外淋巴结浸润；双肺门、纵隔多发糖代谢增高的淋巴结，考虑淋巴结反应性增生可能性大，淋巴瘤不除外；全身骨骼糖代谢增高，考虑骨髓代偿增生可能性大，不除外肿瘤浸润。骨髓涂片未见明显异常；骨髓培养阴性；骨髓活检病理提示：骨髓增生活跃，未见其他明显异常病理细胞。脑脊液生化、常规均未见明显异常。
结核？
6月5日患者肾上腺肿块穿刺病理诊断提示：上皮样细胞结节和多核巨细胞，有少量干酪样坏死，抗酸染色阴性，考虑结核可能性大。
患者遂于6月8日转至医院，开始予HREZ（异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）四联诊断性抗痨治疗，后改为HREZLfx（左氧氟沙星）五联方案继续治疗，期间未间断，仍有37.5℃-38℃低热。
为求进一步诊治，于年8月16日拟“发热待查”收住我科治疗。患者职业为医务工作者，曾长期接触结核病患者。既往体健，各系统回顾无特殊，否认高血压、糖尿病、心脏病等慢性基础疾病史。
入院诊治经过-历经曲折
入院后为排除利福平所致药物热影响，改予HEZLfx（异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星）继续四联抗结核治疗，体温曾有短暂下降，但很快又恢复至37.5℃-38℃低热。
坚持抗痨？
复查血T-SPOT.TB试验，结果强阳性（抗原A孔：＞60点；抗原B孔：＞20点）；复查头颅MR增强示“脑实质内散在点状强化灶，结合临床，淋巴瘤浸润可能大”；复查肾上腺CT增强示“双侧肾上腺肿块（左侧病灶直径约6.4㎝，右侧病灶直径约3.32㎝），考虑肿瘤性病变，对比前片（.4）病灶增大；腹膜后肿大淋巴结；肝右叶海绵状血管瘤”。复查骨髓穿刺及活检，未提示恶性病变；复查腰穿，脑脊液压力正常,常规、生化无明显异常，脑脊液细胞学检查提示：有核细胞以单核组织巨噬细胞及淋巴细胞增生为主，可见少量活化单核组织巨噬细胞，未见肿瘤细胞。医院病理科会诊患者外院的肾上腺肿块穿刺病理片，会诊意见：“（左肾上腺、穿刺）肉芽肿性伴坏死，请结合临床除外特殊感染可能；免疫组化结果：AEI/AE3(-)，IgG（+），IgG4（-），CD68/kp1（+）”。
经多学科会诊讨论，结合血液科、泌尿外科、神经内科意见，继续抗痨治疗、随访相关检查。
疗效欠佳？
8月25日加用利奈唑胺mgq12h静滴加强抗结核治疗，但强效的六联抗结核治疗后患者体温下降仍不理想，每日午后仍有38℃左右低热。
8月31日起患者出现左肾区持续钝痛，查体示左肾区叩痛（+），考虑左侧肾上腺肿块增大压迫所致。遂于9月4日复查肾上腺B超，结果示“双侧肾上腺区实质占位（右侧肾上腺区见66×39mm界清低回声区，形态不规则；左侧肾上腺区见95×43mm界清低回声区，形态饱满）”，病灶均较前明显增大。
考虑患者已正规抗痨治疗3个月，仍有间歇性低热，左肾区钝痛加重，复查影像学提示双侧肾上腺占位均较前增大，提示抗痨疗效欠佳，占位性质不能除外结外淋巴瘤可能，综合评估后第二次行肾上腺病灶穿刺活检。病理诊断示“（左侧肾上腺肿块穿刺活检）肾上腺肉芽肿性炎伴凝固性坏死，请结合临床及其他实验室检查，建议行抗酸染色协助诊断。免疫组化：肾上腺CK（+），MelaninA（+）；淋巴细胞LCA（+），CD20（部分+），CD30（部分+）；组织细胞PGM-1（+）；ALK-1（-），CD30（少量散在+），S-（-），Ki67（+）”。
故仍考虑诊断“肾上腺结核”，患者症状好转后，予出院继续HEZLfx四联抗结核治疗。
再次入院-拨云见日
出院期间患者曾因“受凉”高热，自行加用阿奇霉素5天后体温平，后换用罗红霉素后再次出现小于38℃的低热，年9月27日再次回到我科住院治疗。
结合患者院外口服阿奇霉素抗感染有效，需考虑耐药结核或非结核分枝杆菌感染可能，予适当调整应用二线抗痨药物，改予利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、克拉霉素、左氧氟沙星、阿米卡星、利奈唑胺七联抗结核。
坚持治疗2周后，患者体温从入院时38.4℃逐渐下降至正常，左肾区仍有轻度叩痛。分别于9月29日、10月13日复查肾上腺B超评估治疗后病灶变化，结果示肾上腺肿块并无实质性缩小（见图1）。
图1肾上腺B超前后对比
9月4日（左）左侧肾上腺区见95*43mm界清低回声区，形态饱满；右侧肾上腺区见66*39mm界清低回声区，形态不规则，局部与肝脏关系密切。10月13日（右）左侧肾上腺区见*62mm低回声为主的混合性回声区，边界尚清；右侧肾上腺区见61*25mm低回声区。
10月23日患者复查头颅增强MR，较8月21日MR比较颅内病灶有所减少（见图2）。
图2头颅MRI增强前后对比
8月21日所示：脑实质内散在点状异常信号，T2flair示周边水肿，DWI部分呈高信号，增强后明显强化；
10月23日所示：左额叶见点状T2flair高信号影，DWI病灶呈高信号，增强后病灶见可疑环状强化。
10月25日再次复查肾上腺增强CT（见图3），与前片比较考虑患者肾上腺脓肿病灶已出现明显液化坏死。
图3肾上腺CT增强前后对比
8月21日所示：双侧肾上腺区各见一软组织肿块影，左侧病灶直径约6.4cm，右侧病灶直径约3.32cm，病灶内密度欠均匀，增强后病灶均呈中度强化；
10月25日所示：双侧肾上腺前方见不规则肿块影，大小约6.4*9.5cm（左）及3.3*4.2cm（右）,内见分隔及囊性密度，双侧肾上腺受压改变，增强后肿块明显不均匀强化；
11月24日穿刺抽脓后所示：两侧肾上腺区见多发结节融合影，左侧最大范围约6.2cm，内密度不均匀，可见多发低密度影，增强后可见多发环状强化区，内见多发液化坏死区。
病原学确诊——铁证如山
我们将前后两次的肾上腺穿刺病理片送至复旦大学公共卫生临床中心病理科读片找抗酸杆菌。公卫病理会诊报告：“（左肾上腺穿刺1，抗痨治疗前）炎细胞浸润，纤维组织增生，上皮样肉芽肿形成，彻底的凝固性坏死，抗酸染色查见1-2条阳性菌，PAS（-），考虑结核；（左肾上腺穿刺2，抗痨治疗3月后）炎细胞浸润，纤维组织增生，上皮样肉芽肿形成，彻底的凝固性坏死，抗酸染色+（少数L型菌），考虑结核”（见图4-5，上海市公共卫生临床中心病理科冯艳玲主任提供）。
图4肾上腺刺组织中炎细胞浸润，上皮样肉芽肿和多核巨细胞形成（黄色
箭头所示），彻底的凝固性坏死（绿色箭头所示）HE×
图5镜下查见结核杆菌2条（蓝色箭头所示）抗酸染色×0
患者遂于11月8日顺利转至复旦大学公共卫生临床中心结核科住院，B超引导下两次行左肾上腺脓肿穿刺各抽出50ml及46ml黄白色血性脓液。脓液积极送检抗酸涂片、结核分枝杆菌培养及药敏，医院感染科XpertMTB/RIF和XpertMTB/RIFUltra检测，以及病原体高通量二代测序平台。
图6B超引导下两次行左肾上腺脓肿穿刺各抽出50ml及46ml黄白色血性脓液。
脓液标本的XpertMTB/RIF和XpertMTB/RIFUltra检测均率先报告结核分枝杆菌核酸阳性，利福平敏感；同时二代测序技术报告在脓液中检出结核分枝杆菌复合群序列数6条。虽荧光染色抗酸杆菌涂片阴性，但数周后最终的脓液培养结果同样为结核分枝杆菌阳性，药敏提示对一线抗结核药物均敏感，与核酸检测结果和临床诊断相符合。
患者至公共卫生中心后，改予HREZAm（阿米卡星）五联抗结核治疗。11月24日患者再次复查肾上腺CT增强，与一月前CT片比较提示肾上腺脓肿较前缩小（见图3）。至11月28日出院时，患者已无发热、腰痛等不适，查体左侧肾区无叩痛，随访血常规、肝肾功能基本正常，目前病情稳定，继续HREZ标准四联方案抗结核治疗中。
回顾与思考
一、长期反复发热伴多发占位病变的鉴别诊断
该患者为育龄期年轻女性，慢性病程，临床表现主要特点有二，一是长期反复午后低热，不能自行退热，普通抗感染治疗无效；二是多个部位的多发占位病变，主要累及双侧肾上腺及颅内。辅助检查提示炎症指标升高，存在轻度贫血；影像学上除多发占位性病变外，还有腹膜后淋巴结肿大，不除外转移性肿瘤可能。如以一元论来解释发热伴占位的病因，我们首先考虑肿瘤浸润与低毒力病原体感染两个方向。
肿瘤性病因主要需鉴别结外淋巴瘤。淋巴瘤常以抗感染无效的长期反复发热为特点，可累及骨髓造血而引起外周血细胞异常，临床上中枢神经系统淋巴瘤和肾上腺淋巴瘤患者并不少见。淋巴瘤的主要鉴别手段包括全身PET-CT、骨髓穿刺及骨髓活检、骨髓流式细胞学以及具有确诊意义的穿刺活检病理学检查。该患者在外院首先做了全身PET-CT检查，PET-CT上双侧肾上腺、腹膜后肿大淋巴结及颅内结节的糖代谢均显著增高，影像学上考虑淋巴瘤可能性大。虽患者骨髓穿刺未提示淋巴瘤，但院外各种抗菌药物治疗无效、近3个月强效未间断的抗结核治疗也未能控制患者体温，且随访肾上腺肿块不小反大，所以入院后我们一度考虑多发占位性质不能除外结外淋巴瘤可能。
另外一条线是低毒力病原体如分枝杆菌或真菌感染，同样符合该患者上述诸多临床特点。患者外院诊治的病史似乎给我们提供了更多支持结核感染的证据：⑴育龄期年轻女性，剖宫产术后发病，职业中曾长期接触结核病患；⑵午后低热、轻度贫血、血沉显著增快；⑶胸部CT曾提示两肺炎症；⑷T-SPOT.TB试验数次复查均为阳性甚至强阳性；⑸6月5日外院第一次行肾上腺肿块穿刺病理学提示“上皮样细胞结节和多核巨细胞，有少量干酪样坏死，考虑结核可能性大”。因此结核病的诊断也是不可忽视的。但同样不支持这一病因推断的是：患者长时间且强效的一线抗结核治疗未能控制体温和肾上腺占位肿块，且病理学均未找到抗酸染色阳性的病原菌，亦无结核培养阳性结果。
肾上腺占位究竟是肾上腺淋巴瘤还是肾上腺结核呢？不管是肿瘤还是感染，最终都是要靠病理和病原学证据来定论的。因此，我们在继续抗痨治疗的同时，通过将患者既往的肾上腺穿刺病理片重新找相关权威机构进行读片会诊、复查肾上腺病灶穿刺活检等争取确凿证据。通过两次肾上腺创伤性检查，病理学家均给出了“排除肿瘤，考虑特殊病原体尤其是结核感染”的明确答复。复旦大学公共卫生临床中心病理会诊最终也找到抗酸染色阳性菌。至此，肾上腺分枝杆菌感染诊断无误。
二、长时间抗痨治疗效果不佳时，对药物治疗方案的调整
结合患者病史及前期的实验室、辅助检查，临床考虑肾上腺结核并继续坚持多种药物联合的强效抗结核治疗方案。但与预期不符的是，3个多月的正规抗痨治疗仍然未能控制住患者的低热。这让感染科医生不得不重新思考“结核感染”是否真的是最终正确的诊断结果。结合多次强阳性的T-SPOT.TB试验和两次肾上腺肿块穿刺病理结果，我们认为“分枝杆菌感染”的诊断可以成立，但欠佳的抗结核治疗效果需慎重考虑是否为非结核分枝杆菌（nontuberculosismycobacteria，NTM）感染或耐药结核感染。
第二次入院后，我们抓住线索——患者院外口服阿奇霉素抗感染有效，予适当调整应用二线抗痨药物，耐心坚持治疗2周后，患者体温让人惊喜地从入院时38.4℃逐渐下降至正常，且随访头颅MR增强提示颅内病灶较前比较有所减少，提示治疗有效。在这些药物中，利福平、乙胺丁醇除作为一线口服类抗结核药物外，也是治疗NTM病的常用基本药物；吡嗪酰胺在慢性炎症产生的酸性环境中更为有效，在耐药结核病治疗指南中被推荐全程应用。克拉霉素与阿奇霉素均属新型大环内酯类药物，被认为是近20年来治疗NTM病尤其是鸟-胞内分枝杆菌复合菌（Mycobacteriumavmm-intracellulare
