基因组亚型可能预测弥漫性大B细胞淋巴瘤中

引言：在本期《Blood》中，Ollila等人解决了一个具有挑战性的问题：能否从分子层面上更好地预测弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中枢神经系统（CNS）复发的风险？

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Introduction

中枢神经系统（CNS）复发是弥漫性大B细胞（DLBCL）或高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）初始治疗后的毁灭性结果，与极差的预后相关，在MiNT研究中，继发中枢神经系统受累的中位时间为7.2个月。中枢神经系统受累发生后中位生存期仅为3.5个月。目前，预防中枢神经系统复发取决于临床风险分层，中枢神经系统国际预后指数（CNS-IPI）可以粗略估计疾病过程中CNS受累的风险，CNS-IPI确定了3个风险类别：低，中和高。然而根据这些标准，在初诊时被认为中枢神经系统复发的风险较低的许多患者，仍有中枢神经系统疾病复发，只有约一半的继发性中枢神经系统受累患者在其最初的系统性淋巴瘤诊断中被认为是中枢神经系统IPI高危。因此，将这种风险分层扩展到包括分子信息在内，是一种具有重要的临床意义的方法。本研究中作者假设特定的遗传标志可能与中枢神经系统复发有关，识别它们可以改善对中枢神经系统复发的预测，并为中枢神经系统定向治疗的患者选择提供依据。

在本研究中，作者发现，大多数具有CNS复发的肿瘤在分子上定义明确，并可分为几类。最常见的是基于MYD88LP和CD79B突变的hc-MCD亚型，其分子层面上类似于原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）。其与某些结外疾病部位的关联表明，分子基础是驱动中枢神经系统入侵风险增加的主要因素。第二个亚类包括以双重打击或TP53突变为特征的高侵袭性肿瘤。

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KeyContents

作者首先确定了26例DLBCL/HGBL患者，在接受基于利妥昔单抗的免疫化学治疗后经历了CNS（N=13）或全身性（非CNS）复发（N=13）。两组的临床特征无明显差异，包括结外受累，COO指定，双重表达状态，诊断或一线治疗结束时间（P=0.49）。但是，CNS组包含4例双发（MYC/BCL2）淋巴瘤。两名CNS复发患者具有较高的CNS-IPI（均为双发性淋巴瘤），但85％的得分为低/中级。在诊断时未检测到CNS入侵。然后使用经过临床验证的基因测定法进行了下一代测序（NGS），以鉴定次要中枢神经系统受累风险显着更高的亚组。

Wright等人最近发布的LymGen分类器将DLBCL分为不同的簇。作者基于其中所述的亚组，及普遍突变的基因，最终构建了具有3个亚型的简化分级分类器（hc），该分类器区分了3种常见于复发性DLBCL的亚型：

（1）hc-MCD（在CD79B，PIM1，ETV6，BTG1，PRDM1或TBL1XR1中具有MYD88LP或3突变的肿瘤）

（2）hc-P53（所有其他具有TP53突变的肿瘤）

（3）hc-GCB（所有剩余的BCL2，CREBBP，EZH2，KMT2D，TNFRSF14，GNA13，MEF2B或PTEN中突变1的肿瘤）

在26例DLBCL/HBCL复发病例中，PIM1是突变频率最高的基因（38％），其次是MYD88和KMT2D（31％）。没有单个基因与中枢神经系统特异性复发显着相关。

A.具有DLBCL的CNS或全身性（非CNS）复发患者的临床病理特征和突变；根据LymphGen分类器和分级分类器（hc）将肿瘤分为基因组亚型。框列出了hc子组的定义，并且在热图中突出显示了相应的群集

B.中枢神经系统或全身性（非中枢神经系统）复发组中突变基因的普遍性；仅包括10％的患者中发生突变的基因

接受氟妥珠单抗免疫治疗的患者的缓解持续时间和总体生存率

与参考队列比较，具有CNS复发的DLBCL的LymphGenMCD亚型患病率显着较高（Fisher精确检验为38％比8％，P=.；）。EZB亚型也很常见（31％），但与双击表型完全重叠。除了MCD，没有其他亚组与参考人群有显着差异。简化的分级分类器将84％的LymphGenMCD肿瘤指定为hcMCD，并且在46％的CNS复发中鉴定出该亚型。此外，55％的低至中级CNS-IPI患者随后经历了CNS复发，被分类为hc-MCD。相反，在具有全身性（非CNS）复发的肿瘤中，hc-MCD并未明显过高（23％）。hc-P53和hc-GCB亚型涵盖了CNS组中的双重打击病例，但其总体患病率与未选择的DLBCL并无显着差异（P=.74）。总体而言，可以将85％的具有CNS复发的DLBCL/HGBL肿瘤指定为特定的hc亚型。

E.2个汇总队列中仅CNS或全身性（Sys）复发的患者与未选择（Uns）DLBCL病例之间的特定LymphGen确定的DLBCL亚型的患病率比较。

F.CNS或仅系统性（Sys）复发患者与未选择的DLBCL病例（Uns）之间由分级分类器（hc）定义的DLBCL亚型的比较。

本研究中，对具有CNS复发的DLBCL/HGBL肿瘤的分析与先前的观察结果相符，先前的观察结果显示，原发性CNS淋巴瘤（PCNSL）和睾丸，乳腺或皮肤腿型DLBCL（历史上与CNS侵袭有关的睾丸外部位）中MCD亚型的患病率较高。MCD亚型在本研究中占中枢神经系统复发病例的近一半，而其他病例主要包括TP53突变或两次感染的HGBL。

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Significanceandexpectations

这项工作尝试解决了一个基本的问题，即是否可以通过应用分子标准而不是临床和解剖学特征更好地定义中枢神经系统表现的风险。由于样本量少，这些发现仍然需要保留。但将CNS-IPI，COO以及这项试验的结果结合起来，可能会增强临床上预测CNS复发并确定发生CNS复发的高风险患者亚组的能力。为了验证该假设，还需要进行大规模的前瞻性临床研究。