第七节淋巴瘤
淋巴瘤(lymphoma)起源于淋巴结和淋巴组织，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关，是免疫系统的恶性肿瘤。按组织病理学改变淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma，HL)及非霍奇金淋巴瘤(nonHodgkinlymphoma，NHL)两大类。我国经标化后淋巴瘤的总发病率男性为1.39/10万，女性为0.84/10万，男性发病率明显高于女性，发病率明显低于欧美各国及日本。本病好发于20~40岁，城市发病率高于农村。我国淋巴瘤的死亡率为1.5/10万人口，居恶性肿瘤第11~13位，在本病两大类型中，HL仅占所有淋巴瘤的8％~11％。
本病与中医“石疽”相类似，可归属于中医学“阴疽”“瘰疬”“失荣”“恶核”等范畴。
一、西医病因病理
（一）病因和发病机制
1.病毒感染淋巴瘤的病因和发病机制至今尚未阐明，但病毒学说颇受重视。用荧光免疫法检查HL患者的血清，可发现部分患者有高效价抗Epstein-Barr(EB)病毒抗体。HL患者的淋巴结在电镜下可见EB病毒颗粒。95％的非洲Burkitt淋巴瘤和20％其他地区Burkitt淋巴瘤有EB病毒感染。可见EB病毒与HL的关系极为密切。
日本的成人T细胞白血病/淋巴瘤有明显的家族集中趋势，且呈地区性流行。20世纪70年代后期，一种反转录病毒人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)被证明是成人T细胞白血病/淋巴瘤的病因；另一种反转录病毒HTLV-Ⅱ近年来被认为与T细胞皮肤淋巴瘤(蕈样肉芽肿)的发病有关。
2.细菌感染幽门螺杆菌抗原的存在与胃黏膜相关性淋巴样组织结外边缘区淋巴瘤(胃MALT淋巴瘤)发病有密切的关系，抗幽门螺杆菌治疗可改善其病情，幽门螺杆菌可能是该类淋巴瘤的病因。
3.免疫功能免疫功能低下与淋巴瘤的易感性有关。遗传性和获得性免疫缺陷者淋巴瘤发病率显著增加，器官移植后长期应用免疫抑制剂而发生恶性肿瘤者，1/3为淋巴瘤。干燥综合征患者中淋巴瘤的发病率比一般人高。
4.环境因素及放射线接触如日本原子弹爆炸后幸存者中淋巴瘤、白血病发病率升高。
5.其他与某些药物、油漆、重金属接触，如化疗药物环磷酰胺诱发第二肿瘤，且多为淋巴、造血组织来源的恶性肿瘤等。
（二）病理和分型
1.霍奇金淋巴瘤(HL)R-S细胞是HL的特点。R-S细胞来源于被激活的生发中心后期B细胞。R-S细胞大小不一，20~60μm，多数较大，形态极不规则，胞浆嗜双色性。核外形不规则，可呈“镜影”状，也可多叶或多核，偶有单核。核染色质粗细不等，核仁大而明显，可达核的1/3。可伴各种细胞成分，毛细血管增生以及不同程度的纤维化。目前较普遍采用年Rye会议的HL分型方法，按病理组织的形态学特点将HL分为四类，见表5-11。
表5-11霍奇金淋巴瘤的分型(年Rye会议)
国内以混合细胞型为最常见，结节硬化型次之，其他各型均较少见。各型并非固定不变，以淋巴细胞为主型的2/3可向其他各型转化，仅结节硬化型较为固定。
2.非霍奇金淋巴瘤NHL组织学分型方法较多，目前应用较普遍的为年国际工作分型(IWF)方法，依据HE染色的形态学特征将NHL分为10型，见表5-12。
表5-12非霍奇金淋巴瘤的国际工作分型(IWF)(年)
年WHO提出了淋巴组织肿瘤分型方案。该方案既考虑了形态学特点，也反映了应用单克隆抗体、细胞遗传学和分子生物学等新技术对淋巴瘤的新认识和确定的新病种，该方案包含了各种淋巴瘤和淋巴细胞白血病(表5-13)
表5-13淋巴组织肿瘤WHO()分型
续表
注:＊为常见类型
二、中医病因病机
中医认为本病主要是由先天禀赋不足，内伤七情，饮食失调，脏腑亏虚，邪毒内侵所引起的痰毒凝结而致。
1.寒痰凝滞寒性凝滞收引，与湿相结可为痰。寒邪侵肺，肺失宣降，津液输布失调，水湿停聚而为痰；脾胃素虚，食少饮多，恣食生冷，均可阻遏阳气，虚寒内生，中焦失运，水湿内停，聚湿成痰；或肾阳素虚，温化无权，气不化水，水湿停蕴成痰。
2.气郁痰结因忧思恼怒，情志不舒而致肝气郁结，郁久化热，热灼津液成痰；肝气不疏，气滞血瘀，血行不畅，脉络瘀阻，痰瘀互结，形成痰核。
3.肝肾阴虚因先天不足或久病及肾，肾阴不足，水不涵木，致肝阴虚，肝肾阴亏，则虚火内动，灼津为痰，痰火相结而成“恶核”，若与邪毒胶结则为“失荣”“石疽”。
总之，本病为本虚标实证，变化多端，涉及脏腑主要为肺、肝、脾、肾。脏腑亏损、气血两虚、阳气不足及气机郁滞、痰毒凝结是最基本的发病机制。
无痛性进行性的淋巴结肿大或局部肿块是淋巴瘤共同的临床表现，具有以下两个特点:①全身性。淋巴结和淋巴组织遍布全身且与单核-巨噬细胞系统、血液系统相互沟通，故淋巴瘤可发生在身体的任何部位。其中淋巴结、扁桃体、脾及骨髓是最易受到累及的部位。此外，常伴全身症状，如发热、消瘦、盗汗，最后出现恶病质。②多样性。组织器官不同，受压迫或浸润的范围和程度不同，引起的症状也不同。当淋巴瘤浸润血液和骨髓时可形成淋巴细胞白血病，如浸润皮肤时则表现为蕈样肉芽肿或红皮病等。HL和NHL的病理组织学变化不同也形成了各自特殊的临床表现。
1.霍奇金淋巴瘤(HL)多见于青年，儿童少见。首发症状常是无痛性颈部或锁骨上淋巴结进行性肿大(占60％~80％)，其次为腋下淋巴结肿大。肿大的淋巴结可以活动，也可互相粘连，融合成块，触诊有软骨样感觉。发热、盗汗、瘙痒及消瘦等全身症状较多见。30％~40％的HL患者以原因不明的持续发热为起病症状。随着诊疗技术的发展，该病有可能治愈。目前，HL的五年生存率达80％以上，其中部分病人已治愈。
2.非霍奇金淋巴瘤(NHL)相对HL，NHL的临床表现有如下两个特点:①随年龄增长而发病增多，男较女为多；除惰性淋巴瘤外，一般发展迅速。②NHL有远处扩散和结外侵犯倾向，无痛性颈和锁骨上淋巴结进行性肿大为首发表现者较HL少。NHL对各器官的压迫和浸润较HL多见，常以高热或各器官、系统症状为主要临床表现。约20％的NHL患者在晚期累及骨髓，发展成急性淋巴细胞白血病。皮肤受累表现为肿块、皮下结节、浸润性斑块、溃疡等。NHL的特定类型与选择性遗传学异常关系密切，可视为NHL不同亚型诊断的特异性标志。
1.血液和骨髓检查
(1)霍奇金淋巴瘤常有轻或中度贫血，部分患者嗜酸性粒细胞升高。骨髓被广泛浸润或发生脾功能亢进时，血细胞减少。骨髓涂片找到R-S细胞是HL骨髓浸润的依据，活检可提高阳性率。
(2)非霍奇金淋巴瘤白细胞数多正常，伴有淋巴细胞相对或绝对增多。部分患者的骨髓涂片中可找到淋巴瘤细胞。晚期并发急性淋巴细胞白血病时，可呈现白血病样血象和骨髓象。
2.化验检查疾病活动期有血沉加快，血清乳酸脱氢酶升高提示预后不良。如血清碱性磷酸酶活力或血钙增加，提示骨骼累及。B细胞NHL可并发抗人球蛋白试验阳性或阴性的溶血性贫血，少数可出现单株IgG或IgM。中枢神经系统累及时脑脊液中蛋白升高。
3.影像学检查B超、CT、放射性核素显像可发现淋巴结肿大及与周围组织的情况。
4.病理学检查通常选取较大的淋巴结，完整地取出，避免挤压，进行细胞病理形态学、组织病理学检查，是诊断淋巴瘤与分类的基本方法。
5.剖腹探查一般不易被接受。但必须为诊断及临床分期提供可靠依据时，或准备单用扩大照射治疗HL前，为明确分期诊断，有时需要剖腹探查，同时切除脾并做活检。
6.免疫表型检查有助于分型和鉴别诊断，如全白细胞表达抗原CD45可用于鉴别NHL与低分化非血液恶性肿瘤；全T细胞表达抗原(CD2、CD3、CD5、CD7)和全B细胞表达抗原(CD19、CD20、CD22、CD24)可间接提示是否恶性；区分T细胞亚群的抗原是CD4和CD8。
7.分子生物学及细胞遗传学检测染色体异常，如t(14；18)检测有利于病理分型和预后判断，PCR检测t(14；18)可用于检查MRD，IgH基因和TCR基因重排用于鉴别T细胞和B细胞淋巴瘤以及淋巴瘤增殖性疾病。
一、诊断
诊断应包括两个方面:一是肯定淋巴瘤的类型，二是确定病变累及的部位及范围，以制订治疗方案。
1.诊断要点进行性、无痛性淋巴结肿大者要考虑本病的可能，可做淋巴结穿刺物涂片、淋巴结印片及病理切片检查。根据组织病理学检查结果，作出淋巴瘤的诊断和分类分型诊断。如有血细胞数量异常、血清碱性磷酸酶增高或有骨骼病变时，可做骨髓活检和涂片以寻找R-S细胞或NHL细胞，了解骨髓受累情况。R-S细胞对HL的病理组织学诊断有重要价值，近年报道R-S细胞可见于传染性单核细胞增多症、结缔组织病及其他恶性肿瘤。因此在缺乏HL其他组织学改变，单独见到R-S细胞时，不能确诊HL。
2.临床分期与分组根据组织病理学作出淋巴瘤的诊断和分类分型诊断后，还需根据淋巴瘤的分布范围，按照AnnArbor()提出的HL临床分期方案(NHL也参照使用)分期。
Ⅰ期病变仅限于一个淋巴结区(Ⅰ)；或单个结外器官局限受累(ⅠE)。
Ⅱ期病变累及横膈同侧两个或更多的淋巴结区(Ⅱ)；或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上淋巴结区(ⅡE)。
Ⅲ期横膈上下均有淋巴结病变(Ⅲ)；可伴脾累及(ⅢS)；或结外器官局限受累(ⅢE)，或脾与局限性结外器官都受累(ⅢSE)。
Ⅳ期病变广泛性或播散性侵犯一个或多个结外器官，如肺、肝、骨髓、胸膜、胃肠道、骨骼、皮肤、肾脏等，伴或不伴淋巴结肿大。肝或骨髓只要受到累及均属Ⅳ期。
各期按全身症状有无分为A、B两组。无症状者为A组，有症状者为B组。全身症状包括发热(体温连续3天以上高于38℃，且无感染原因)、盗汗及消瘦(半年内体重减轻10％以上)。
二、鉴别诊断
淋巴瘤需与其他淋巴结肿大疾病相区别，如结核性淋巴结炎、淋巴细胞白血病、淋巴结癌肿转移等。以发热为主要表现的淋巴瘤，需与结核病、败血症、结缔组织病等鉴别。结外淋巴瘤需与相应器官的其他恶性肿瘤相鉴别。
一、治疗思路
目前淋巴瘤的主要治疗手段仍为以化疗为主的放化疗结合的综合治疗，对缩小肿大的淋巴结、杀灭肿瘤细胞效果显著。但因部分患者对化疗药物的耐药性等原因而导致治疗失败，充分发挥中医药在治疗中的作用将有助于增加疗效，提高生存质量，延长生存期。同时要根据本病的不同病期，采用中西医结合治疗的方法，如Ⅰ、Ⅱ期淋巴瘤，西医用手术、放疗结合化疗，中医治以祛邪为主，佐以扶正。Ⅲ、Ⅳ期淋巴瘤，西医以化疗为主，中医治以扶正为主，兼顾祛邪。本病的中医治疗以化痰、软坚、散结为基本原则，随不同症状、不同病期而施治。由于淋巴瘤病情顽固，难以速愈，故治疗过程中扶正培本是很重要的。二、西医治疗
（一）以化疗为主的放化疗结合的综合治疗
1.霍奇金淋巴瘤HL从原发部位向邻近淋巴结依次转移，但少数病例肿大的淋巴结区间有跳跃，因此放疗区域除累及的淋巴结和组织外，还应包括可能侵及的淋巴结和组织，实施扩大照射。年，Kaplan通过随机对照临床试验表明扩大照射可治愈早期局限性HL。现用扩大照射治疗HL的ⅠA、ⅡA期(表5-14)。
表5-14霍奇金淋巴瘤治疗方法的选择
对照研究表明联合化疗对HL的疗效不逊于放疗，甚至比放疗好，而且化疗不会影响儿童的发育，也避免了剖腹探查病理分期对患者的损害。故HL的ⅠB、ⅡB和Ⅲ~Ⅳ期患者，即使纵隔有大肿块或属淋巴细胞消减型者，均应采用化疗。巨大肿块或化疗后残留的肿块，可加用局部放疗。
化疗采用MOPP方案，至少用6个疗程，或直到完全缓解，再额外给2个疗程，完全缓解率为80％，五年生存率达75％，长期无病生存率(DFS)达50％，但是MOPP治疗延续3个月以上的患者第二种肿瘤的发生率为3％~5％，不孕率高达50％。20世纪70年代提出了ABVD方案，对比研究表明其缓解率和五年无病生存率均优于MOPP方案。ABVD方案对生育功能影响小，不引起继发性肿瘤，所以ABVD已替代MOPP方案成为HL的首选方案。霍奇金病的主要联合化疗方案见表5-15。
表5-15霍奇金淋巴瘤的主要化疗方案
2.非霍奇金淋巴瘤NHL多中心发生的倾向使NHL临床分期的价值和扩大照射的治疗作用不如HL，决定了其治疗策略应以化疗为主。
(1)惰性淋巴瘤发展缓慢，化、放疗有效但不易缓解。该组Ⅰ、Ⅱ期放疗或化疗后存活达10年，部分患者有自发性肿瘤消退。Ⅲ、Ⅳ期患者化疗后虽会多次复发，但中位生存时间也可达10年。故主张观察和等待的姑息治疗原则，尽可能推迟化疗，如病情有进展或发生并发症，可给予COP或CHOP方案治疗。
(2)侵袭性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤不论分期均应以化疗为主，对化疗残留肿块、局部巨大肿块或中枢神经系统累及者，可行局部放疗扩大照射(25Gy)作为化疗的补充。CHOP为治疗侵袭性NHL的标准治疗方案，与其他化疗方案相比，疗效高而毒性较低。CHOP方案每2~3周为一疗程，4个疗程不能缓解者，应改变化疗方案。完全缓解后巩固2个疗程，就可结束治疗，但化疗不应少于6个月。长期维持治疗并无好处。非霍奇金淋巴瘤的主要联合化疗方案见表5-16。
表5-16非霍奇金淋巴瘤的主要联合化疗方案
血管原始免疫细胞性T细胞淋巴瘤及Burkitt淋巴瘤进展较快，如不积极治疗，几周或几个月即会死亡，应采用强烈的化疗方案予以治疗。大剂量环磷酰胺组成的化疗方案对Burkitt淋巴瘤有治愈作用，应考虑使用。
全身广泛散布的淋巴瘤或有向白血病发展倾向者或已转化成白血病的患者，可试用治疗淋巴细胞白血病的化疗方案，如VDLP方案。
（二）生物治疗
1.单克隆抗体NHL大部分为B细胞性，后者90％表达CD20。HL的淋巴细胞为主型也高密度表达CD20。凡CD20阳性的B细胞淋巴瘤，均可用CD20单抗(利妥昔单抗)治疗。已有临床研究报告，方案前使用一次利妥昔单抗(mg/m2)的R-CHOP、R-EPOCH等方案均可明显提高惰性或侵袭性B细胞淋巴瘤的CR率并可延长无病生存时间。B细胞淋巴瘤在造血干细胞移植前用利妥昔单抗做体内净化，可以提高移植治疗的疗效。
2.干扰素对蕈样肉芽肿和滤泡性小裂细胞型有部分缓解作用。
3.抗幽门螺杆菌的药物胃MALT淋巴瘤经抗幽门螺杆菌治疗后部分患者症状改善，淋巴瘤消失。
（三）造血干细胞移植
55岁以下，重要脏器功能正常，且如属缓解期短、难治易复发的侵袭性淋巴瘤，4个CHOP方案能使淋巴结缩小超过3/4者，可考虑全淋巴结放疗及大剂量联合化疗后进行异基因或自身骨髓(或外周造血干细胞)移植，以期最大限度杀灭肿瘤细胞，取得较长期缓解和无病存活。
（四）手术治疗
合并脾功能亢进者如有切脾指征，可行脾切除术以提高血象，为以后化疗创造有利条件。
三、中医治疗
（一）辨证论治
1.寒痰凝滞证
症状:颈项腋下有多个肿核，不痛不痒，皮色如常，坚硬如石，面色苍白，神疲乏力，形寒肢冷，纳呆便溏，舌质淡，苔薄白，脉细弱。
治法:温化寒痰，软坚散结。
方药:阳和汤加减。神疲乏力明显者，可加党参、白术；恶寒甚者，可加附子、细辛。
2.气郁痰结证
症状:颈项腋下有多个肿核，皮色不变，按之结实，不痛不痒，畏寒发热，口苦咽干，头晕耳鸣，心烦善怒，便干尿黄，舌质红，苔微黄，脉弦数。
治法:疏肝解郁，化痰散结。
方药:柴胡疏肝散加减。便干者，可加大黄；面赤喜怒者，可加栀子、丹皮。
3.肝火犯肺证
症状:胸胁疼痛，痞满胀痛，咳嗽气逆，胸闷气短，烦躁易怒，心悸喘息，口苦咽干，头晕乏力，舌质红，苔薄白或微黄，脉弦数。
治法:清肝泻肺，解郁散结。
方药:黛蛤散合泻白散加减。胸闷者，可加瓜蒌；气逆咳嗽者，可加旋覆花。
4.肝肾阴虚证
症状:头晕目眩，胁痛耳鸣，颈项肿核累累，坚硬如石，口干咽燥，五心烦热，腰膝酸软，遗精或月经不调，舌红，苔少，脉细数。
治法:滋补肝肾，软坚散结。
方药:杞菊地黄汤加减。阴虚火旺，手足心热者，可加知母、黄柏；盗汗甚者，可加牡蛎、浮小麦。
5.血瘀癥积证
症状:消瘦腹胀，颈项腋下有肿块或胸腹内有包块，腹痛纳呆，或有时咳嗽气逆，恶心呕吐，胸闷，午后潮热，便干或黑便，舌质暗或有瘀斑，脉沉弦。
治法:活血化瘀，软坚散结。
方药:鳖甲煎丸合三棱汤加减。腹痛甚者，可加白芍、甘草；伴呕吐者，可加半夏、竹茹；出血明显者，可加仙鹤草、三七。
6.气血两虚证
症状:头晕眼花，心悸失眠，面色苍白，气短乏力，颈项腋下肿核累累，坚硬如石，或腹内肿块，纳呆，唇色淡白，舌质淡，苔薄白，脉细弱。
治法:益气养血。
方药:八珍汤加减。贫血明显者，可加阿胶；心悸失眠甚者，可加枣仁、生龙骨、生牡蛎；纳差者，可加焦三仙。
（二）常用中药制剂
1.夏枯草膏功效:清泻肝火，化痰散结。用于肝火犯肺证。用法:口服，每次15g，每日2次。
2.小金丹功效:散结消肿，化瘀止痛。用于气郁痰结证。用法:口服，每次0.6g，每日2次。
3.鳖甲煎丸功效:活血化瘀，软坚散结。用于肝肾阴虚证。用法:口服，每次6~9g，每日2次。
4.平消胶囊功效:活血化瘀，止痛散结。用于血瘀癥积证。用法:口服，每次4~8粒，一日3次。
淋巴瘤的治疗已取得了很大进步，HL已成为化疗可治愈的肿瘤之一。霍奇金淋巴瘤以淋巴细胞为主型预后最好，5年生存率为94.3％，其次是结节硬化型，混合细胞型较差，而淋巴细胞消减型最差，5年生存率仅为27.4％。霍奇金淋巴瘤Ⅰ期与Ⅱ期5年生存率在90％以上，Ⅳ期为31.9％。伴有全身症状的霍奇金淋巴瘤患者比无全身症状者预后差；儿童及老年预后一般比中青年要差；女性预后较男性为好。
加强体育锻炼，提高机体对疾病的抵抗力，增强免疫功能，预防病毒感染。早期可适当活动，晚期应卧床休息。
放、化疗期间，加强饮食调养，给予高热量、高蛋白及富含维生素的食品，并选用适当的食疗。
注意放、化疗的副作用及保护性隔离，注意皮肤清洁，加强呼吸道、消化道护理，避免继发性感染。
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