嵌合抗原受体T细胞(ChimericAntigenReceptorT-Cell,CAR-T)免疫疗法被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一,近年来不断被改良应用到临床研究治疗上。
这种新型疗法的关键之处在于识别靶细胞的被称作「嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor,CAR）」的「人工受体」。
其功能是重新引导淋巴细胞（最常见的是T细胞）识别和消除表达特定靶抗原的细胞。
在人体临床试验中，科学家们提取出病人体内的一些T细胞，对它们进行基因修饰——将CAR的基因导入，使得这些T细胞犹如装上了肿瘤识别的GPS导航。
这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖；
随后被回输到病人体内；
接着利用它们表达的CAR受体结合到其所靶向的癌细胞表面上的分子，强效快速地摧毁癌细胞。
近年来CAR-T细胞疗法不断被改良用于治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤、实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等多种疾病的临床试验中。
包括但不限，将CAR-T细胞疗法与其他抗癌疗法相结合，或采用创新的CAR工程策略，以提高抗肿瘤疗效，扩大临床疗效，并限制毒性。
基于此，今天就针对CAR-T免疫疗法在年取得的精彩进展进行一番盘点。
01Science：重大突破！开发出识别癌细胞表面上蛋白抗原表达水平的CAR-T细胞，有望用于实体瘤治疗
doi:10./science.abc
人淋巴细胞的电子显微图，图片来自Dr.Triche/NationalCancerInstitute。
到目前为止，CAR-T细胞疗法在实体瘤中的应用是困难的：在许多癌症类型中，肿瘤表面存在大量的特定蛋白，但该蛋白在正常组织中也存在较低的水平，重要的是，CAR-T细胞治疗难以区分不同细胞中同一种靶蛋白的表达水平。
这就是为什么常规的经过基因改造的CAR-T细胞会迅速攻击健康的细胞和器官，从而导致治疗相关的致命不良反应。
在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校和芬兰赫尔辛基大学的研究人员为CAR-T细胞用于治疗实体瘤找到了一种解决方案：他们发现了一种新的对CAR-T细胞进行编程的方法，使它们只杀死癌细胞，而放过与癌细胞具有相同蛋白标志物的健康细胞。
02Science子刊新发现：增强CAR-T疗效新靶点——SOCS1
ImprovingCAR-Tcelltherapiesforcancerbytargetingaproteinbrake(来源：FierceBiotech)
CAR-T细胞疗法对各种癌症的治疗前景广阔，但由于CAR-T细胞在人体内增殖时间短，使得其抗肿瘤功效受限，这使得最初对CAR-T治疗反应良好的患者出现癌症复发。
CAR-T细胞持久性差的原因之一在于，作为CAR-T细胞疗法的关键成分之一，CD8+T细胞可以在刺激后持续自我增殖，但另一个关键成分，CD4+T细胞则需要反复的抗原刺激才能继续增殖。
近期，法国居里研究所的科学家们已经发现了一种潜在的可以用来改善CAR-T疗效的机制。根据发表在ScienceImmunology上的研究结果，通过对小鼠使用全基因组CRISPR-Cas9筛查，SOCS1蛋白被确定为抑制CD4+T细胞扩增和存活的重要“刹车”。
小鼠模型实验显示，在人CD19靶向CAR-T细胞中抑制SOCS1可显着改善CD4+CAR-T细胞的持久性和CD8+CAR-T细胞的功效。
03BMJ子刊：剔除Cbl-b基因将CAR-T细胞变成精神焕发的实体瘤抗击战士
doi:10./jitc--
图片来自JournalforImmunoTherapyofCancer,,doi:10./jitc--
当CAR-T细胞进入实体瘤时，它们很快就会功能失调，失去抗癌能力。
来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员领导的一项新研究表明，剔除Cbl-b基因可以将衰竭的抗癌免疫细胞CD8+T细胞重新变成精神焕发的战士，可以继续对抗恶性肿瘤。
相关研究结果近期发表在JournalforImmunotherapyofCancer期刊上，论文标题为“DeletionofCbl-binhibitsCD8+T-cellexhaustionandpromotesCART-cellfunction”。
论文通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心内科与免疫学副教授VenuprasadPoojary博士和他的同事们证实，在结肠癌小鼠模型的肿瘤浸润T细胞中，Cbl-b被激活后，这些T细胞不仅失去了对抗肿瘤的能力，而且还出现了一组特征性的细胞表面蛋白，并且表达衰竭特征性的免疫分子。
然而，当他们使用基因编辑工具CRISPR剔除这些细胞中的Cbl-b时，它们重新获得了抗癌能力，并失去了其他的衰竭特征。
04NEJM：大量非霍奇金淋巴瘤患者在接受CAR-T细胞治疗五年后仍然处于缓解状态
doi:10./NEJMc
图片来源：Www.pixabay.
