DLBCL概述
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是起源于B淋巴细胞的一类存在较大异质性的恶性肿瘤，呈弥漫性生长，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核大小相近或大于组织细胞的核，通常大于正常淋巴细胞的2倍。DLBCL是全球最常见的成人非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有地域NHL的30%-40%。在中国，DLBCL占所有NHL的40.8%。
在60年代之前，DLBCL是一个罕见治愈的疾病；到20世纪70-90年代，含蒽环类方案出现后，30%-40%的DLBCL可以治愈；到20世纪90年代至21世纪10年代，即免疫化学治疗发展时代，50%-70%的DLBCL可以治愈；那么未来应如何提高这些患者的治愈率？周辉教授认为可能需要个体化治疗、分层治疗、维持治疗或者联合新药治疗。
DLBCL规范化治疗地位难易
众所周知，近20年DLBCL的一线治疗金标准仍是R-CHOP方案。NCCN指南、ESMO指南、CSCO指南等均推荐R-CHOP作为DLBCL低危患者的一线标准治疗，但是对于高危患者，还是需要参加临床试验进行治疗。
表1CSCO淋巴瘤诊疗指南中DLBCL初治患者推荐意见
那么如何突破DLBCL一线治疗R-CHOP天花板？研究者们进行了很多努力，例如调整药物剂量、优化治疗方案、联合来那度胺、BTK抑制剂等。年ASH会议发表了一项Avelumab联合R-CHOP一线治疗DLBCL的II期临床Avr-CHOP研究结果，该研究达到了主要临床研究终点。Avr导入期结束时，完全缓解（CR）率为21%，总体缓解率（ORR）为60%，6个月R-CHOP治疗结束后，CR率可达89%。中位随访19.5个月，1年总生存（OS）率为96%，1年无失败生存（FFS）率为85%。由此可见，该方案的疗效是比较好的，不过其安全性和疗效仍需进一步的证实。
III期PHOENIX研究显示，在R-CHOP基础上增加BTK抑制剂伊布替尼并未改善非生发中心样（Non-GCB）DLBCL研究人群的结局，但年龄＜60岁亚组患者的无进展生存期（PFS）和OS有所改善。Acalabrutinib是新一代BTK抑制剂，ACCEPT1b/2期单臂研究对Acalabrutinib联合R-CHOP治疗初治DLBCL患者的疗效和安全性进行探索。结果显示，Acalabrutinibmgqd治疗组的ORR为83%，CR率为67%；Acalabrutinibmgbid治疗组ORR可达到96%，CR达87%。中位随访10.3个月，12个月EFS为95%，12个月PFS为%，疗效显著，但仍需更多临床研究证实。
个体精准化治疗的必要
DLBCL的原发结外部位不同、细胞起源不同、IPI评分不同、基因/蛋白表达不同对患者的生存均有显著影响，因此DLBCL具有高度异质性，也就是所谓的“同病不同命”，这也决定了对DLBCL进行个体化分层治疗的必要性。
年，Cell杂志发表的一项研究对1例新诊断的DLBCL患者的组织样本进行全外显子测序，识别出个驱动基因，平均每例患者伴随7.75个基因改变。老年DLBCL患者的驱动基因更为复杂。有文献显示，在R-CHOP治疗时代，MYC/BCL-2双表达DLBCL患者5年生存仅30%。CD5过表达也通常与DLBCL患者的不良预后相关，而且CD5+可增强DLBCL中P53过表达的作用，促进肿瘤细胞增殖，所以当两个变量同时存在时，P53和CD5过表达的负面预后影响会增强。
此外，EB病毒感染状态与患者生存密切相关。研究显示，EBV+DLBCL病理组织中，肿瘤细胞和非恶性组织细胞中均有PD-L1表达增加，而PD-L1上调是抗肿瘤T细胞灭活和肿瘤免疫逃逸的机制。另有研究表明，PD-L1表达与p-AKT表达相关，间接激活细胞内AKT/mTOR信号传导，因此PD-1/PD-L1抗体和AKT/mTOR信号通路抑制剂的联合可能是未来DLBCL的一种有前途的新颖治疗方法。
年，NEJM杂志发表的一篇文献在DLBCL细胞起源分型的基础上，根据基因组的异常表达，基于遗传学改变对细胞起源做进一步细分，并分为4个亚型：MCD型（同时出现MYD88、LP和CD79B突变）、N1型（基于NOTCH1突变）、EZB型（基于EZH2突变和BCL2易位）和BN2型（基于BCL6的融合和NOTCH2突变）。细胞起源亚型中，不同遗传学分型间遗传标记不同，对免疫化疗反应也有所不同：BN2型及EZB型疗效较好，而MCD型和N1型预后较差。因此，不同的遗传学特征，预后不同也预示着不同靶向治疗手段。该分型有望使DLBCL的治疗更具个体化，比如可以筛选出高危患者，整合更具可靠的靶向药物。
年，NatMed杂志发表的一篇文献将DLBCL分为5个亚型：C1推荐NOTCH、BCL6和免疫逃逸信号，C2推荐靶向细胞周期信号通路，C3推荐靶向BCL2、PI3K、EZH2和CREBBP，C4推荐靶向JAK/STAT和BRAF/MEK1，C5推荐靶向BCR/TLR和BCL2信号通路。不同亚型可能采取不同治疗策略，不过仍需更多临床研究证实。年的一项研究通过全基因组CRISPR数据来预测MCD、BN2和EZB等分型对其他信号传导和调节途径的依赖性，进一步分析出可以在临床中可利用的药物靶点，如BTK、PI3K、BCL2、IRF4等。
周辉教授总结道，具有以下高危因素的患者，一线治疗后预后较差，易发展为复发难治：
IPI3-5分；aaIPI2-3分；
免疫组化：Myc、BCL2、Ki-67蛋白表达；
基因检测：Myc、BCL2、BCL6基因表达异常；
P53的突变、缺失以及高表达；
特殊部位或特殊类型：原发中枢、原发睾丸、肾上腺、EBV阳性、CD5阳性、ALK+、浆母、血管内DLBCL等；
PD-L1高表达、AKT/mTOR信号通路的激活。
DLBCL未来治疗方向的探索
01优化规范治疗方案年，FLYER研究表明，对于一些年轻低危的初治患者可进一步减少2个周期的化疗，预后无显著差别。在该研究中，4R-CHOP+2R与6R-CHOP两组间的PFS、EFS、OS均无显著统计学差异，且两组间疾病缓解率与复发率相近，然而4R-CHOP+2R组的不良事件发生率明显低于6R-CHOP组，非血液学不良事件下降了约1/3，可使患者明显受益。根据FLYER研究，CSCO指南建议年轻低危的初治DLBCL患者可选择应用4R-CHOP+2R方案。
那么对于老年初治DLBCL患者，R-CHOP剂量是否需要调整？一项回顾性研究显示，足量R-CHOP对70-80岁老年DLBCL患者获益明显。而对于超高龄DLBCL患者，GELALNH03-7BGELA研究组进行的一项多中心II期临床试验显示，在80岁以上体能状态较好的患者中，R-miniCHOP21是有效且安全的治疗方案。
02联合新型靶向药物一项R-CHOP联合来那度胺治疗初治ABC-DLBCL患者的研究显示，中位随访21.7个月，R-CHOP组和R-CHOP+来那度胺组的中位PFS均未达到。不过，在亚组分析中，IPI≥3分的中高危患者人群PFS获益显著。因此，R-CHOP+来那度胺可能改善IPI非低危患者的生存，其作用可能不取决于ABC亚型。年的一项研究对R-CHOP+来那度胺维持治疗老年初治DLBCL的疗效进行观察，结果显示，在中位随访38个月时，安慰剂组的中位PFS为58.9个月，来那度胺组未达到，不过两组的2年OS率无显著差异，安慰剂组为89%，来那度胺组为87%。
PHOENIX研究对R-CHOP联合伊布替尼改善初治年轻non-GCB患者预后进行观察，结果显示，在年龄60岁的患者中，R-CHOP联合伊布替尼可显著改善EFS和OS，而老年患者则无显著疗效改善。该项研究未能对MYC/BCL2高表达人群筛选，识别出真正对R-CHOP联合伊布替尼治疗敏感的non-GCBDLBCL年轻患者，因此仍需在其他DLBCL分型队列中进行进一步检验。虽然这些研究的亚组分析效力不足，但R-CHOP联合新型靶向治疗的临床研究仍存在希望，需精准找到真正对联合治疗方案获益的患者人群。
值得一提的是，年，SmartStartII期研究显示，新诊断non-GCB型DLBCL患者接受RIL+CHOP方案治疗，ORR高达%，中位随访19个月，1年PFS率达到92.5%。此外，CAVALLIII期临床研究显示，中位随访32.2个月时，研究者评估的维奈克拉联合R-CHOP方案在总体人群、BCL2阳性人群、BCL2阴性人群、双表达淋巴瘤人群中的2年PFS率分别为80%（GOYA研究：67%）、78%（GOYA研究：62%）、83%（GOYA研究：75%）、72%（GOYA研究：61%）。可以看出，维奈克拉联合R-CHOP对BCL2阳性患者有改善趋势，该联合方案在BCL-2阳性DLBCL人群中的疗效值得进一步研究探索。
总结
最后，周辉教授总结道，DLBCL的一线规范化治疗为6-8周期的R-CHOP-21，部分患者需根据其年龄、分型及分期等因素，选择其他更加适合的治疗方案。不规范的治疗可能会造成患者耐药，影响其预后。但由于DLBCL是一种具有高度侵袭性、异质性的恶性淋巴瘤，随着对其分子生物学、遗传学的进一步认识，根据其分型制定个体化治疗方案显得尤为重要。根据分型、预后等分层因素选择治疗方案是目前治疗DLBCL所遵从的重要法则。此外，在DLBCL治疗的过程中，进行规范化和个体化相结合的治疗方案是很有必要的，如何结合规范化的治疗原则，并在此基础上开展个体化的治疗工作，是当前研究的重点。
周辉教授
医院淋巴瘤血液内科主任
肿瘤学博士、教授、主任医师、硕士生导师
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
湖南省淋巴瘤诊疗中心主任
中华医学会肿瘤学会分会淋巴瘤学组委员
中华医学会肿瘤学会分会肿瘤转化医学组委员
中国医促会肿瘤内科分会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
湖南省学会肿瘤内科学专业委员会副主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟委员、CSCO抗白血病联盟委员
中国抗癌协会青年理事会理事
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