杜宏超博士译
关键词化疗犬猫癌症
重点犬使用基于传统的CHOP化疗应答率高，但绝大多数犬最终会复发。
中-高度恶性淋巴瘤的猫对CHOP化疗的应答率比犬低，但低度恶性淋巴更常见，且保守治疗效果较好。
传统的CHOP方案的多种改变，如不使用天门冬酰胺酶或皮质类固醇，用口服替代注射的方式给与环磷酰胺，可用于淋巴瘤犬治疗且不影响疗效。
犬淋巴瘤的单克隆抗体、疫苗和基于细胞的疗法等几种新的免疫治疗方法，正处于临床研发的不同阶段。
三种新的小分子，RV-、KPT-（verdinexor）和琥珀酸雷巴昔丁（Rabacfosadinesuccinate,Tanovea-CA1），在患有淋巴瘤患犬上显示出有意义的抗肿瘤活性和合理的安全性，因此美国食品和药物管理局兽医中心（FDA-CVM）批准犬淋巴瘤的MUMS（主要物种中的少量使用）。FDA-CVM已批准琥珀酸雷巴昔丁有条件批准用于治疗犬淋巴瘤。
引言淋巴瘤是伴侣动物的常见病。虽然常规化疗可诱导病情缓解并延长生命，但复发是常见的，需要新的治疗方法来改善预后。这篇综述将涵盖犬和猫淋巴瘤治疗的基础知识，然后讨论标准治疗的最新进展以及处于不同监管批准阶段的新治疗方法。淋巴瘤常规治疗综述
犬淋巴瘤
因淋巴瘤的全身表现，化疗是主要的治疗手段。在过去的40年中，学者研究了大量的单药和多药化疗方案；然而，尚未找到一种综合疗效、毒性和成本的最佳化疗方案。
在许多患淋巴瘤的犬中，单独使用皮质类固醇就可诱导部分缓解，并改善临床症状，这与皮质类固醇的直接细胞毒性作用有关。如果拒绝化疗，对于主人来说，口服皮质类固醇（最常见的方案是强的松/泼尼松龙2mg/kg/d口服，然后在1-3周内逐渐减少至0.5-1mg/kg/d）是一种合理的治疗方法。大多数犬和猫会经历有意义的短期改善，其持续时间通常为1至2个月，但皮质类固醇似乎会诱导化疗抵抗；因此，在泼尼松龙治疗失败后再尝试化疗，虽然并非不可能，但化疗效果可能不会大打折扣。
一种相对简单、廉价、疗效中等的化疗方案是单独使用多柔比星（DOX）。这个药物目前已经很便宜，且只需要每3周注射一次药物。此外，如果遇到副作用，很容易确定是哪种药物引起的。大约65%到85%的犬对单独使用DOX有反应，报告的中位反应持续时间（MRDs）为到天。1–4DOX的两个特有副作用是它对犬的心脏毒性有累积的可能性，以及如果外渗，DOX可能导致严重的皮肤坏死。
一般来说，最成功的化疗方案是包括DOX在内的多药物方案。这些方案在大多数机构中使用，一般称为CHOP，是以环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松为基础的方案。这种治疗方法是连续注射长春新碱、环磷酰胺（CYC）和多柔比星，并在头4周每天使用泼尼松。已发表的基于CHOP的方案持续时间一般在15到25周之间（表1）。完全缓解率（CR）为85%-95%，中位无进展生存期（MPFs）为5至9个月，中位生存期（MST）约为12个月，20%至25%的犬存活至2年。5-12不幸的是，除了大约5%的患犬最终都会复发。
注：Vincristine长春新碱；Cyclophosphamide环磷酰胺；Doxorubicin多柔比星a小于15kg的犬，1mg/kg；Prednisone泼尼松；PO口服；IV静脉注射
大多数现行的CHOP方案在治疗4到6个月后暂停治疗：然后每月复查以评估病情缓解情况，最近的一项研究证实，在完成强化治疗的初始阶段后，“维持”治疗无明显益处。13对缓解期和生存期具有最重要预后意义的因素有临床表现（亚期b）、高钙血症、纵隔淋巴结肿大，高钙血症和纵隔淋巴结病都可能是具有T细胞免疫表型的淋巴瘤的替代标志物，是有力的预后预测因子。大多数兽医病理实验室能够通过免疫组织化学对淋巴瘤进行免疫分型。免疫表型也可以通过免疫细胞化学、流式细胞术或PCR对细针抽吸物进行抗原受体重排（PARR）。18–20
猫淋巴瘤
治疗猫的中-高级淋巴瘤的基本原则与犬的非常相似。但有一个重要的区别是，单独使用DOX治疗猫的中-高等级淋巴瘤，疗效要比犬的差。21,22即使使用CHOP化疗，猫的应答率和存活率也低于犬，大约40%到45%的猫达到完全缓解（CR），大约25%的猫出现部分缓解（PR）。中位完全缓解持续时间为至天，中位部分持续时间约为80天。23,24
最近的报告表明，大多数患有胃肠道（GI）低等级/小细胞淋巴瘤的猫对口服苯丁酸氮芥皮加泼尼松龙的反应良好，中位生存期为2到3年。目前有三种不同的给药方案：每天口服15mg/m2，连续4天，每3周重复一次；20mg/m2，每2周口服；口服2mg/猫，间隔2-3天，连续口服。25–27重要的是，低等级小细胞淋巴瘤只能通过组织学确诊。
常规药物的新数据
使用天冬酰胺酶与不使用天冬酰胺酶的比较
过去发表的方案，通常在多药治疗方案开始时，单次注射门冬酰胺酶；然而，有2项研究表明，在接受门冬酰胺酶治疗的犬中，没有任何指标都改善。10,28为此，作者选择在初始治疗中省略天冬酰胺酶，并将其作为复发的备选治疗方法。
口服与静脉注射环磷酰胺
尽管大多数关于多药淋巴瘤化疗方案疗效的统计数据中都使用的是环磷酰胺注射剂，但许多临床医生用相同剂量环磷酰胺口服片作为替代。直到最近，由于环磷酰胺在犬和猫体内的口服生物利用度未知，尚不清楚口服替代静脉注射是否同样有效。比较犬和猫口服和注射环磷酰胺的药代动力学分析表明，尽管血浆对母体药物的暴露存在显著差异，但两种给药途径对环磷酰胺活性代谢物4-羟基环磷酰胺的暴露非常相似。这表明可能具有相同的疗效。29,30环磷酰胺注射液的剩下优势是可以更精确地给予恰当剂量的环磷酰胺，这种优势在小型犬和猫上尤为明显。
使用或不使用泼尼松
某些患者可能会有皮质类固醇治疗的禁忌症；例如，患有未治疗的肾上腺皮质激素亢进症或糖尿病的患者。直到最近，多药化疗但不使用强的松治疗的犬淋巴瘤患者的结果仍然是未知的。最近的两个随机试验评估了以环磷酰胺、长春新碱和多柔比星为基础的治疗方案，使用或不适用泼尼松，结果没有任何差异。31,32
是否有一个全口服化疗方案对犬淋巴瘤有效？
一些主人可能有注射化疗会不舒服，但口服化疗会相对舒服的想法。虽然大多数注射化疗方案有良好的耐受性，即使口服药物，也需要仔细监测潜在的副作用的教育可能有助于改变一些主人的想法，但仍有一些主人选择口服化疗方案是唯一可接受的选择。口服化疗可有效治疗1种非常特殊的犬淋巴瘤：犬皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）（洛莫司汀±泼尼松）；约75%至85%的CTCL犬使用洛莫司汀可部分缓解，但大多数应答不完全，中位反应持续时间仅约3个月。33,34诊断为低等级或惰性淋巴瘤的犬可能对保守的口服方案（如泼尼松和苯丁酸氮芥）有良好的反应35,36；但对于犬的大多数中等级或高等级多中心淋巴瘤，还没有确定有效的口服方案。一项研究评估了泼尼松和洛莫司汀作为犬多中心淋巴瘤一线治疗的疗效，发现其疗效并不比单独使用泼尼松好。37
患T细胞淋巴瘤的犬应该和患B细胞淋巴瘤的犬区别对待吗？
除等级/惰性亚型外，与犬B细胞淋巴瘤相比，犬T细胞淋巴瘤使用CHOP为基础化疗的预后通常较差。Beaver及其同事38评估了患有B细胞或T细胞淋巴瘤的犬单独使用多柔比星的初始反应，发现患有T细胞淋巴瘤的犬的总体反应率（ORR）显著降低（50%对%）。大约在同一时间，发表了一项回顾性研究，评估了以MOPP（氯硝胺-长春新碱-丙卡巴嗪-泼尼松）为基础的治疗T细胞淋巴瘤的方法。据报道，总体反应率为98%（78%完全缓解），中位无进展生存期为天，中位生存期为天39；然而，当代的一份报告表明，采用CHOP方案治疗的T细胞淋巴瘤犬的总体反应率同样高（96%），中位无进展生存期（天）和中位生存期（天）相对相似。40最近，又有3篇报道描述了用所谓的“富含烷基化物”的化疗方案治疗犬T细胞淋巴瘤：LOPP（洛莫司汀-长春新碱-丙卡巴嗪-强的松）或VELCAP-TSC（天门冬酰胺酶-长春新碱-环磷酰胺-放线菌素D-丙卡巴嗪-洛莫司汀）。在这些报告中，总体反应率范围为73%至97%（64%–90%完全缓解），中位无进展生存期为至天，中位生存期为至天。41–43因此，虽然这些替代方案缺乏明确的生存优势证据，但对于患有非惰性T细胞淋巴瘤的犬来说，它们可能比传统的基于CHOP的化疗更能改善预后。
洛莫司汀治疗猫淋巴瘤
考虑到单独使用多柔比星治疗猫中-高等级淋巴瘤是一种不太有效的“中间”化疗方案，几十年来COP（环磷酰胺-长春新碱-泼尼松）方案一直作为中间方案使用。44–46尽管疗效比单用泼尼松龙好，但不如CHOP，且治疗成本并不比CHOP低多少，治疗的初始诱导期仍然需要每周就诊。此外，它通常比CHOP方案持续更长的时间。考虑到这些因素，人们一直在寻找一种强度较小、仍能保持一定疗效的化疗方案。最近，一项关于洛莫司汀和泼尼松一线治疗猫中-大细胞胃肠道淋巴瘤的回顾性研究结果被报道。47总体反应率为50%（22%完全），中位反应持续时间约为天。总的中位生存期约为天。
长春新碱与长春花碱治疗猫淋巴瘤的比较
与犬不同，患有淋巴瘤的猫注射长春新碱后更易发生某种程度的胃肠道紊乱。最近一项针对淋巴瘤猫的前瞻性研究评估了长春新碱或长春花碱在COP方案中的应用。44两组之间的反应率、无进展间期（PFI）或生存时间没有差异，但接受长春碱的猫的胃肠道毒性发生率明显低于接受长春新碱的猫（10%对44%）。
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