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系统性红斑狼疮精准诊治，年度进展大盘点！本着“传播风湿最强音，打造学术新风尚”的初心，在辞旧迎新之际，“医学界”传媒携手国内四大顶级风湿免疫科的近20名风湿领域知名专家，覆盖8个风湿领域热点疾病，开启“乘风破浪——风湿年度盘点”。本期由上海交通大医院吕良敬教授为我们带来系统性红斑狼疮（SLE）年度进展的盘点。SLE是自身免疫性疾病中最具代表性的疾病之一，有疾病负担高、致死率高的特点。我国人群SLE患病率为1%，是西方白种人群的8~10倍。图1SLE典型表现
关于SLE的精准诊治，目前存在三大问题：?如何在SLE临床前期预测发病风险，实现诊治关口前移？
?如何在疾病动态过程中精准评估预后，早期预防脏器损伤？
?如何实现真正意义上的精准治疗？
吕良敬教授将围绕这几个问题，介绍SLE领域最新研究进展。SLE早期诊断：生物标志物及尿液检测
过去几年间，研究发现一系列生物标志物与疾病发病及病情活动相关（表1）。
表1与SLE发病及病情活动相关的生物标志物
值得一提的是，基于纳米金技术的代谢组平台通过分析狼疮性肾炎（LN）患者尿液发现，可通过建立特征性的尿液代谢产物谱早期诊断LN。未来，临床上将有机会实现LN的早期无创诊断。SLE不良预后的二级预防
感染是SLE最主要的一类并发症，也是其最大死亡原因。如何找出更易发生感染的患者并早期干预，是个不小的挑战。SLE脏器受累主要包括肺动脉高压（PAH）、难治性LN等。另外，由于SLE好发于育龄期女性，合并SLE的不良妊娠同样是临床上一个棘手问题。SLE并发医院SLE数据库、含例SLE患者的长期转归分析显示，SLE主要死因包括感染（22.7%）、心脑血管事件（14.4%）、肾功能衰竭（13.4%）、狼疮活动（4.1%），以及淋巴瘤、肝昏迷等。PAH也会显著影响SLE转归。对PubMed上所有狼疮相关感染的文章进行分析发现，真菌是造成感染的重要因素之一，特别是曲霉菌感染，死亡率较高。细菌（例如ESBL+大肠杆菌）和病毒（如带状疱疹病毒）也是感染的主要因素。医院研究发现，支气管肺泡灌洗液（BALF）—半乳甘露聚糖（GM）试验用于诊断真菌感染效率优于血液检测，但需要校正。进一步分析影响免疫抑制患者BALF-GM定量检测的因素，发现在免疫抑制患者中提出经尿素校正的BALF-GM方法诊断效力更佳。研究还显示，白色念珠菌气道定植SLE患者更易出现多重耐药菌感染，这一成果已被《中国成人白色念珠菌病诊断与治疗专家共识》引用。细菌感染方面，医院专家团队通过队列研究建立了SLE患者产ESBL大肠埃希菌感染预测模型，回顾性分析了~年疑似感染的SLE患者细菌学培养结果，明确了产ESBL大肠埃希菌检出率的逐年上升趋势（图2）。图2研究结果
回归分析确定了SLE患者发生ESBL大肠埃希菌感染的高危因素，包括激素、免疫抑制剂的使用等等。通过对例大肠埃希菌感染的SLE患者风险因素分析，构建了预测模型。此外还发现，利用生物标记物联合诊断有助于提高诊断效率，如二代测序联合协同血培养可提高SLE患者潜在Klebsiella感染检测率。SLE合并PAH前面提到，SLE合并PAH为不良预后因素之一。研究再次验证，SLE患者合并PAH或同时合并间质性肺病是预后不良因素；MIF、Melatonin与SLE-PAH有关，且是潜在的治疗靶点。此外，内皮素受体A抗体被发现在SLE-PAH中具有预警价值。不良妊娠结局研究SLE不良妊娠结局方面的研究也颇有成果。一项免疫相关复发性流产预防策略的前瞻性队列研究显示，有复发性流产病史的未分化结缔组织病（UCTD）患者，加用小剂量激素+羟氯喹联合低分子肝素+阿司匹林，能够显著改善妊娠结局，胎儿活产率提升至97.1%，妊娠不良事件发生率仅7.35%，无患者病情恶化。目前，研究团队依然在开展改善SLE患者不良妊娠结局方面的探索。
SLE精准治疗：新老药物百花齐放精准治疗方面，目前已进行大量基础及临床研究，验证了不同药物的疗效。首先是艾拉莫德，这是一种免疫调节剂，也是国家1.1类新药，具有多重免疫调节作用。此前，国外研究证实艾拉莫德可抑制人B细胞产生的IgG和IgM，调节B细胞的终末分化。医院研究团队发现，艾拉莫德可有效改善狼疮小鼠的免疫性肾炎、降低自身抗体水平（图3）；显著改善MRL/lpr小鼠血清标志物水平、降低anti-dsDNA抗体和免疫球蛋白水平、提高补体水平。另一项研究揭示了艾拉莫德对于难治性LN的改善作用。图3研究结果
二甲双胍作为一种治疗糖尿病的经典老药，在SLE治疗方面展现了新的作用。既往研究提示SLE患者加用二甲双胍可有效协助减少疾病复发倾向。现已证实二甲双胍可抑制pDC产生干扰素-α（IFN-α），从而对SLE起到治疗作用，相关临床试验正在进行中。激素作为SLE的传统一线用药，不可或缺但又会引起一定不良事件，有着明显的两面性。若能将激素精准送达需要的身体部位，则可减少其全身并发症。纳米药物研究正是基于这一设想，可观察到载泼尼松龙磷酸钠的重组高密度脂蛋白纳米药物在SLE小鼠炎症部位聚集。纳米复合药物递送系统可将药物选择性递送至靶组织，如骨关节、肾脏等，从而增加疗效、减少副作用。其他临床前精准治疗策略包括细胞因子相关自体T细胞疫苗、低剂量IL-2、促消退介质1等。
小结
生物标志物方面不断取得进展，未来临床上将有机会实现LN的早期无创诊断；感染是SLE最主要的并发症和最大死亡原因，其中真菌特别是曲霉菌是感染的重要因素之一，ESBL+大肠杆菌及带状疱疹病毒等也是感染的主要因素；经尿素校正的BALF-GM方法用于真菌感染诊断效力佳，利用生物标记物联合诊断有助于提高细菌感染诊断效率；SLE合并PAH为不良预后因素之一；在有复发性流产病史的UCTD患者中，加用小剂量激素+羟氯喹联合低分子肝素+阿司匹林能够显著改善妊娠结局；药物治疗方面，艾拉莫德具有多重免疫调节作用，可改善难治性LN；二甲双胍对SLE具有治疗作用；纳米复合药物递送系统可将激素选择性递送至靶组织，增加疗效、减少副作用。本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：玉酱
本文审核：吕良敬主任上海交通大医院风湿免疫科
责任编辑：风禾卡带
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