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即使R-CHOP上阵，ABC型DLBCL患者预后仍是难点
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的类型，属于侵袭性NHL。DLBCL多数为原发性，但也可由相对惰性淋巴瘤发展或转化而来。根据细胞起源不同，利用基因表达谱分析可将DLBCL分为生发中心B细胞样DLBCL（GCB）和活化B细胞样DLBCL（ABC）。随着淋巴瘤/白血病分子谱型计划的实施，研究者将DLBCL分为3个亚型，即GCB样DLBCL、ABC样DLBCL和第3型DLBCL。既往研究显示，GCB-DLBCL预后显著优于ABC-DLBCL，与GBC-DLBCL相比，接受R-CHOP治疗的ABC-DLBCL患者的存活率也较低。来那度胺在ABC-DLBCL治疗中尚存争议
目前，晚期DLBCL的标准一线治疗主要采用R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）。半数使用R-CHOP进行长期疾病控制的DLBCL患者，最终约有30%在缓解期仍然以递增的速度复发，预后很差。大量临床试验试图通过替代方案、联合用药，使用二代抗CD20抗体奥妥珠单抗代替利妥昔单抗进行治疗，以期改善患者预后结局。但截止目前，仍未发现其他更优效方案能安全有效地提升晚期DLBCL预后结局。近年来，来那度胺在复发难治性DLBCL中的有效性和安全性不断在临床研究中证实，但其在ABC型DLBCL的治疗疗效尚存争议。近期，一项发表于JournalofClinicalOncology的III期前瞻性临床试验比较了一线应用R2-CHOP（来那度胺+R-CHOP）与安慰剂/R-CHOP在ABC-DLBCL患者中的疗效和安全性。R2-CHOP疗效在ROBUSTIII期临床试验中未达预期
这项ROBUSTIII期临床试验最终纳入21个国家、个研究中心的名、年龄在18-80岁之间的CD20+的ABC-DLBCL患者，体能状态≤2，AnnArbor分期为II-IV期，国际预后指数（IPI）评分≥2分。研究人员按1:1的比例将参与者随机分为实验组R2-CHOP组和对照组安慰剂/R-CHOP组（表1）。表1患者的基线特征信息注释：CRCI，肌酐清除率；ECOGPS，体能状态；IPI，国际预后指数；LDH，乳酸脱氢酶；a参与亚组分析的分层因素；bECOGPS评分：0表示没有症状，1表示轻微症状，分数越高表示体能状态越差；c包括一名不符合条件的I期疾病患者和一名在安慰剂/R-Chop组中失访的患者；d乳酸脱氢酶(LDH)水平＞U/L患者接受了以21天为周期的治疗，治疗第1-14天口服来那度胺（或安慰剂）15mg，联合R-CHOP[利妥昔单抗mg/m2，静脉注射，第-1天或第1天；环磷酰胺mg/m2，静脉注射，第1天；阿霉素50mg/m2，静脉滴注，第1天；长春新碱1.4mg/m2，静脉滴注，第1天；强的松mg，口服第1-5天（第1天可替换为静脉注射泼尼松或强的松龙，或同等剂量的甲强龙或地塞米松)]。患者治疗将持续6个周期，或直到无法耐受治疗、疾病进展、死亡或因疗效不佳而终止。本次研究主要终点无进展生存期（PFS）为从随机分配到任何原因导致的疾病进展或死亡的时间。若R2-CHOP组与安慰剂/R-CHOP组的危险比（HR）达到0.（即疾病进展的风险降低37.5%）可以认为R2-CHOP治疗存在优势。但本项研究结果显示未达到预期PFS（HR，0.85；95%CI，0.63-1.14；P=0.29）。两组患者的中位PFS均未达到。R2-CHOP组的2年PFS为67%，安慰剂/R-CHOP组为64%(表2，图1)。本研究次要终点是无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）、应答率、反应持续时间、再次淋巴瘤治疗时间和安全性。EFS为从随机分配到疾病进展开始、完全缓解后复发、启动再次抗淋巴瘤治疗或因任何原因死亡的时间。结果显示关键的次要疗效终点EFS也未达到预期（HR1.04，95%CI，0.80-1.34，P=0.73）；两组的中位EFS未达到；OS数据不完善；估计R2-CHOP组的2年OS率为79%，安慰剂/R-CHOP组为80%，未达到中位数。两组的总有效率均为91%，R2-CHOP与安慰剂/R-CHOP的完全应答率分别为69%和65%(表2，图1)。表2疗效结果分析注释：CR，完全缓解；DOR，反应持续时间；NR，未达；ORR，总缓解率；PD，疾病进展；PR，部分缓解；SD，病情稳定；SE，标准误；TTNLT，再次抗淋巴瘤治疗时间。a由于缺少基线后反应评估，患者无法进行评估，但仍参与分析。图1：两组的PFS、EFS和OS生存曲线PFS亚组分析显示，在IPI≥3分(59%vs50%，P=0.09；图2)、非大肿块性疾病(73%vs66%，P=0.05)、基线肌酐清除率较低(69%vs45%，P5.03；图3）的患者中，R2-CHOP组较安慰剂/R-CHOP组，2年PFS有增加的积极的趋势(69%vs50%，P=0.09；图3)。图2基于IPI状态的PFS，A：IPI=2，B：IPI≥3图3PFS的亚组分析在安全性评估方面，R2-CHOP组患者不良反应耐受性良好，没有出现新的不良事件。R2-CHOP组患者与安慰剂/R-CHOP组患者最常见的3/4级不良反应分别是，中性粒细胞减少症（60%vs48%）、贫血（22%vs14%）、血小板减少（17%vs11%）、白细胞减少（14%vs15%）、发热性中性粒细胞减少（14%vs9%）和淋巴细胞减少（11%vs8%）。ABC-DLBCL的进一步分型或将优化诊治
近年来，来那度胺作为新一代免疫调节剂，广泛应用于各种恶性血液疾病和实体肿瘤的治疗。R2-CHOP方案在难治及复发弥漫大B细胞淋巴瘤的优秀表现让人们对其在其他预后较差的淋巴瘤中的治疗效果寄予厚望。本项研究中，在ABC-DLBCL患者的治疗中，R2-CHOP方案与安慰剂/R-CHOP相比，并不能提高疗效，表明R-CHOP在ABC-DLBCL的治疗中仍起主要作用，目前仍为一线治疗的首选。但是在IPI评分≥3的患者中，R2-CHOP组的PFS有上升的积极趋势，IPI评分的意义以及为什么预后较差的患者在接受来那度胺治疗时有较好的PFS仍有待进一步阐明。对于ABC-DLBCL进行进一步的亚组分型有可能会表现出不同的结果，进一步评估药代动力学或剂量、分子学分类和突变状态可能会对疾病诊治产生潜在影响，值得我们进一步探究。王亚非教授DLBCL是非霍奇金淋巴瘤中最常见的病理类型，根据细胞起源可将其分为GCB和ABC亚型；近20年来R-CHOP一直是初诊DLBCL的标准治疗，但既往大量研究结果显示ABC亚型DLBCL使用R-CHOP治疗疗效欠佳、生存期较差。II期研究表明，在R-CHOP方案的基础上添加免疫调节剂来那度胺可以改善ABC亚型DLBCL患者的预后。基于II期研究结果，研究者开展全球III期ROBUST研究，近日该研究结果发表在JCO杂志，显示针对ABC亚型DLBCL患者，在R-CHOP基础上添加来那度胺并不能提高疗效。尽管ROBUST研究并未在所有患者中均达到PFS的主要终点，但R2-CHOP的安全性与R-CHOP类似，没有额外的毒副反应。未来仍需继续探索来那度胺在DLBCL中的作用机制；深究DLBCL的分子生物学特性，以实现更加的精准治疗。
专家简介王亚非教授博士、副主任医师、硕士研究生导师、医院血液科行政副主任。年于山东医科大学临床医学系学士毕业，年于中国协和医科大学博士毕业。目前任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、天津市医师协会血液学专业委员会、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会等多个学术组织的常委或委员。主要从事多发性骨髓、造血干细胞移植、淋巴瘤等疾病的基础与临床研究，在相关领域发表多篇SCI论文，临床诊疗经验丰富，对这些疾病的预后分层诊断与个体化治疗有自己体会与经验。参考资料：[1]NowakowskiGrzegorzS,ChiappellaAnnalisa,GascoyneRandyDetal.ROBUST:APhaseIIIStudyofLenalidomidePlusR-CHOPVersusPlaceboPlusR-CHOPinPreviouslyUntreatedPatientsWithABC-TypeDiffuseLargeB-CellLymphoma.[J].JClinOncol,,undefined:JCO.本文首发：医学界血液频道
本文作者：小白
本文审核：血液肿瘤教研室
责任编辑：Amelia
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本文原创欢迎转发朋友圈-End-●利妥昔单抗时代，这类DLBCL患者预后更差？
血液周刊
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