导读
炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）和克罗恩病（Crohn’Sdisease，CD），严重者可导致住院和手术，死亡率低，但需终身治疗。在过去20年中，可用于治疗IBD的药物有所增加，了解这些药物的安全性和副作用对患者作出正确的治疗决策至关重要。
本文旨在对不同的IBD治疗药物（包括硫嘌呤类药物、生物制剂和小分子药物）的安全性进行评估。
硫嘌呤类药物15%-40%使用硫嘌呤类药物的患者发生导致减量或停药的不良事件，包括特异性反应或剂量依赖性不良反应。特异性反应包括胃肠道紊乱（如恶心和呕吐）、不适、头痛、口腔炎、脱发和皮疹。高达4%的患者发生硫嘌呤诱导的胰腺炎，尤其是在治疗开始的前几周。骨髓毒性是一种剂量依赖性不良反应，在治疗的前几个月更常见，硫嘌呤诱导的骨髓毒性发生率为3/人年（95%CI，3%-4%）。
最近，一项纳入例患者的全国性队列研究显示，使用硫嘌呤类药物与淋巴瘤风险增加相关（HR，2.6；95%CI，1.96-3.44；P0.）。此外，CESAME研究显示，在例IBD患者中，使用硫嘌呤类药物（HR，5.9；95%CI，2.1-16.4；P=0.）和既往使用硫嘌呤类药物（HR，3.9；95%CI，1.3-12.1；P=0.02）的患者发生非黑色素瘤皮肤癌的风险增加。
生物制剂1.抗肿瘤坏死因子（TNF）-α药物
在过去20年中，抗TNF-α治疗IBD的应用有所增加，但其与硫嘌呤联合使用出现了安全性问题。在例IBD患者中开展的一项大型、全国性、基于人群的研究发现，与硫嘌呤单药治疗相比，抗TNF-α单药治疗与严重感染、分枝杆菌感染和细菌感染的风险增加相关。
本研究还发现，与抗TNF-α单药治疗相比，抗TNF-α与硫嘌呤联合治疗与严重感染和机会性感染风险增加相关。接受抗TNF-α单药治疗患者的淋巴瘤风险也有所增加，但在接受抗TNF-α与硫嘌呤联合治疗的患者中，淋巴瘤风险更进一步增加。
2.维多珠单抗（Vedolizumab，VDZ）
VDZ是一种人源化抗α4β7整合素的IgG1单克隆抗体，通过选择性靶向α4β7整合素，VDZ可阻断α4β7整合素与MAdCAM-1之间的相互作用，阻止T淋巴细胞从血管系统向肠道流出，从而减轻IBD的炎症反应。目前该药物被批准用于中重度UC和CD患者诱导缓解和维
持缓解的治疗。
VDZ试验的综合安全性数据未发现任何与VDZ暴露相关的感染风险增加。此外，恶性肿瘤的发生率（0.1/人年）与非暴露IBD人群一致。VARSITY研究显示，VDZ组感染和严重感染的发生率低于阿达木单抗组（感染事件，23.4vs34.6起/患者年；严重感染事件，1.6vs2.2起/患者年）。最近的现实世界研究也发现，VDZ的严重感染和严重不良事件发生率低于抗TNF-α药物。
3.乌司奴单抗（Ustekinumab，UST）
UST阻断IL-12和IL-23的p40亚单位，免疫原性低，已被批准用于银屑病、银屑病关节炎和中重度CD的治疗。另外，有临床研究显示UST能诱导和维持缓解中重度UC。
对来自12项注册随机对照试验的UST数据进行首次综合安全性分析，结果显示注册试验中药物的安全性良好且一致。UST组的不良事件或感染发生情况与安慰剂组相当。但真实世界PSOLAR研究发现，IBD患者严重感染的累积发生率高于PSOLAR总人数。UST未增加恶性肿瘤风险。
近日，ClinGastroenterolHepatol发布了一项研究，旨在评估皮下注射UST维持治疗CD患者的长期疗效、安全性和免疫原性。结果显示，接受皮下注射UST治疗的患者可在5年内维持临床缓解，目前尚未观察到新的安全性信号。
小分子药物托法替尼（Tofacitinib）是第一种可用于治疗UC的口服小分子药物。在OCTAVE研究的维持治疗队列中，安慰剂组与治疗组的严重不良事件发生率相当，但托法替尼10mgbid组的带状疱疹感染发生率高于安慰剂组（发生率6.6；95%CI，3.2-12.2）。Ⅱ期和Ⅲ期临床试验纳入接受托法替尼治疗的UC患者，结果显示，与安慰剂组相比，托法替尼组患者的总脂质水平呈剂量依赖性升高。
总结目前尚缺乏直接比较IBD各治疗方法之间安全性的数据，在此情况下，VDZ和UST的安全性似乎最高，尤其是与感染和恶性肿瘤风险相关的安全性方面。抗TNF-α治疗和硫嘌呤类药物与感染和某些恶性肿瘤风险增加相关，两者联合治疗会使这些风险进一步增加。托法替尼的数据相对较新，需要长期安全性数据才能充分了解其安全性。
参考文献：
[1]吴全峰,赵立波,王晓玲,等.炎症性肠病的治疗药物研究进展[J].中国药师,,23(10):-.
[2]PudipeddiA.Safety
