移植在DLBCL治疗中的地位
刘薇教授表示，自体造血干细胞移植（ASCT）目前仍是大多数复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的治疗方法。比较有争议的是高危DLBCL患者一线治疗是否需要移植。不同指南推荐意见有所差异，NCCN指南在年之后不再推荐高危DLBCL患者一线移植，不过欧洲和中国指南仍然推荐高危患者可以选择一线ASCT。而对于双打击、三打击的极高危患者，NCCN指南和美国移植与细胞治疗协会（ASTCT）指南仍推荐一线ASCT。关于异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），目前多数情况下用于两线以上复发/难治性患者或ASCT后复发的患者。
CAR-T治疗现状
嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）是近年来发展非常迅速的一种新型细胞免疫治疗技术。CAR-T免疫疗法是通过给T细胞装备能识别特定肿瘤细胞的分子，在识别肿瘤细胞后能引起T细胞的激活和增殖，从而可以有效杀伤肿瘤细胞。年，FDA批准两个CAR-T产品上市，一个是Tisagenlecleucel，另一个是Axicabtagene。目前有关CAR-T在DLBCL中的应用，基本是两线以上失败或者ASCT后复发的患者选择CAR-T治疗。
DLBCL常规治疗路径
目前复发/难治性DLBCL的常规治疗路径是：
首先评估患者是否适合移植，不适合移植的患者可以接受二线挽救化疗，若二线挽救化疗失败后疾病复发，这时可选择CAR-T治疗，如果患者不适合CAR-T治疗，可以选择一些新药的临床试验或者姑息治疗，但这类患者的预后非常差；
对于适合移植的患者，可以接受二线挽救化疗，若挽救化疗有效则进行ASCT，移植后若再复发则选择CAR-T治疗，若CAR-T治疗后再复发，则进行临床试验或姑息治疗；
对于适合移植但二线挽救化疗没有效的患者，可以考虑选择CAR-T治疗，若CAR-T治疗失败则进行临床试验或姑息治疗。
上述治疗路径是基于现有的临床证据做出的推荐，但在该推荐路径中还存在很多问题值得进一步商榷，例如挽救化疗后部分缓解的患者接受移植疗效如何？这部分患者应选择移植还是CAR-T治疗？CAR-T治疗缓解后，是否应序贯移植？不适合移植患者是否应优先CAR-T挽救？以及复发后是否可直接CAR-T治疗？刘薇教授就这些疑问进行了分享与讨论。
挽救治疗后最佳疗效仅为PR，是否影响ASCT后疗效？
一项DanaFarbor癌症中心的回顾性研究观察了DLBCL移植前未获得完全缓解（CR）对移植疗效的影响，结果显示，移植前PET阳性患者4年无进展生存（PFS）率为32%，相比之下，移植前PET阴性患者4年PFS率为64%。这提示，移植前完全缓解的患者中约64%能获得持续缓解，而移植前有残留的患者70%以上会出现复发，只有30%的患者有长期获益。该研究还表明，具有3种危险因素（PET阳性、年龄≥60岁，症状性的复发）的患者复发风险更大，4年PFS率为0。
另外一项研究也显示，移植前PET结果是影响PFS和总生存期（OS）的因素，该研究中Deauville1-3分患者与Deauville4分患者的3年PFS率分别为49%和77%，3年OS率分别为54%和85%。所以，挽救化疗后PET阳性（即为部分缓解[PR]）者若伴有以下因素，更易出现移植后复发：既往化疗未曾获得CR；1年内复发；症状性复发且乳酸脱氢酶（LDH）高；移植前PETDeauville5分。这部分患者直接ASCT复发风险高，直接移植可能并不适合，CAR-T或许是更好的选择。所以，既往在年之前对于复发/难治性DLBCL的推荐一直是PR以上患者直接推荐ASCT，而在年两款CAR-T产品问世之后，对于PR患者，提出可以考虑CAR-T治疗，尤其是对于上述提到的伴有复发高危因素的患者。
CAR-T治疗缓解后，是否应序贯移植？ASCTorallo-HSCT？
刘薇教授指出，CAR-T治疗患者基本都是二线以上对化疗耐药的患者，按照既往观点，这部分患者CAR-T治疗缓解后应该考虑做allo-HSCT。由于这些患者是通过细胞治疗缓解的，而且化疗的效果不佳，所以CAR-T治疗缓解后ASCT可能并不是一个很好的选择。
从DLBCLallo-HSCT的汇总情况来看，最大的一个问题是移植的无复发死亡率，即治疗相关死亡风险。不同研究3年无复发死亡率数据有所差异，约为17%-53%，平均30%的患者会出现无复发死亡。这提示，即使患者不复发，但约30%的患者会死于allo-HSCT相关并发症。总体人群中3年PFS率约为30%，而在难治患者中，allo-HSCT后只有20%左右的患者能够获得治愈。
关于CAR-T治疗，ZUMA1、JULIET等研究均显示，CAR-T治疗后3个月时维持CR的患者，预期12或24个月的PFS率为72%-83%，即复发风险概率不到30%。这就意味着，CAR-T治疗缓解的患者即使不进行allo-HSCT，大约72%-83%的患者是可以持续缓解的，但如果序贯allo-HSCT，不考虑复发的问题，治疗相关死亡率就有30%左右。因此，这部分患者allo-HSCT的风险与获益可能需要慎重考虑。
肿瘤负荷是影响CAR-T疗效和患者长期生存的重要因素，刘教授团队进行了一项ASCT联合SNCT19治疗难治性大B细胞淋巴瘤的研究，在CAR-T治疗前通过ASCT进行减轻肿瘤负荷的预处理，然后联合CAR-T以清除残留肿瘤。结果显示，相较于单独CNCT19治疗，接受ASCT序贯CNCT19输注的患者CR率显著提高（37.5%vs70%），而且ASCT序贯CNCT19输注安全性可控。10例患者完成3个月随访，1年PFS率为66.7%，1年OS率为77.1%。该研究提示，移植后序贯CAR-T治疗可为患者带来更显著的获益。
不适合移植患者是否应优先CAR-T挽救？
不适合移植的患者总体生存较差。PARMA研究显示，中位随访63个月，挽救化疗有效后序贯ASCT的患者，无事件生存（EFS）率为46%，而挽救化疗有效后未序贯ASCT的患者，EFS率仅为12%。这提示，尽管化疗敏感，但如果不做移植，患者的长期生存概率还是非常低的。那么，既然这部分患者的预后很差，CAR-T是否可以早点考虑，刘薇教授表示尚需更多的临床研究证实。
复发后是否可直接进行CAR-T治疗？
由于淋巴瘤晚期患者一般状态较差，肿瘤负荷高，这些都可能影响CAR-T疗效，而且多线治疗也可能影响CAR-T细胞的成功制备。因此，CAR-T治疗时机不宜过晚。关于DLBCL二线治疗是首选移植还是首选CAR-T，目前有三项研究正在进行，ZUMA-7、EBLINDA和RANSFORM研究，这三项研究比较了二线治疗中挽救化疗+ASCT与直接CAR-T的疗效，未来可能有助于二线治疗的选择。
其实临床中会遇到很多预期挽救化疗序贯ASCT疗效不佳的患者，例如前期应用过利妥昔单抗且/或1年内复发、既往最佳疗效仅PR、复发时IPI3-5分等，对于这些患者，CAR-T治疗是否要提前，这也是未来需要考虑的问题。
此外，ZUMA-12研究对CAR-T一线（1.5线）治疗高危大B细胞淋巴瘤的疗效和安全性进行观察，结果显示中位随访9.5个月，在27例疗效可评估的患者中，总体缓解率（ORR）为85%，CR率为74%。所以，更早的的应用CAR-T，患者获益的可能性更大，不过仍需进一步的临床研究证实。
总结
最后，刘薇教授进行总结：
复发/难治性DLBCL若挽救化疗后获得CR，ASCT仍然是首选治疗；挽救化疗未达CR（PR/SD/PD），尽早行CAR-T治疗。
CAR-T治疗能否取代ASCT成为DLBCL首选二线治疗尚待临床试验结果。
CAR-T治疗有效后是否序贯allo-SCT尚无定论，CAR-T后3个月时仍维持疗效（尤其CR）患者可观察随访。
CAR-T治疗是否可用于高危DLBCL1-1.5线治疗，仍待进一步临床试验结果。
ASCT联合CAR-T治疗初步研究显示安全性可控，1年随访持续CR比例更高，疗效优于单独CAR-T疗法。
刘薇教授
中国医院淋巴瘤诊疗中心副主任医师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞和细胞治疗学组委员
CSCO抗白血病/抗淋巴瘤联盟第一届青年委员会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员
擅长淋巴瘤的精准诊断及预后分层治疗，在淋巴瘤的造血干细胞移植及CAR-T治疗方面具有丰富临床经验。主持和参与多项国际、国内多中心新药临床研究，曾在第61届美国血液学年会口头报告自体造血干细胞移植联合CAR-T治疗难治B细胞淋巴瘤的研究成果。
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