近期，伊布替尼获得国家药品监督管理局批准，单药适应于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者（CLL/SLL）的治疗。伊布替尼是一种小分子BTK抑制剂，可每天口服一次。伊布替尼与BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，从而对BTK酶活性产生抑制。
小编最近在临床数据库查了一下伊布替尼的临床试验情况，就伊布替尼的临床研究就有大于多列临床研究，所以未来伊布替尼会很多新的、振奋人心的临床数据，帮助到更多的患者。
上次介绍了有关伊布替尼的核心临床研究的概况，这次就针对新批的适应症介绍一下单药适应于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者（CLL/SLL）治疗的临床研究数据和真实世界数据情况。
有关伊布替尼的在CLL/SLL的关键性临床数据如下，正在进行的临床研究可以翻阅前面的临床研究概况。
概述CLL/SLL临床的临床数据如下，这次会偏重于初治的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者（CLL/SLL）的治疗：
PCYC-/研究显示，伊布替尼连续给药可改善缓解率和缓解持续时间，初始缓解中位时间为1.9个月，获得最佳缓解的中位时间为7.4个月，获得完全缓解中位时间为42.5个月。PCYC-研究5年随访结果显示，初治患者5年PFS和OS延长，均为92%，复发/难治疗患者，5年的PFS和OS分别为43%和57%，且越早使用伊布替尼，获益越明显。
RESONATE研究中，伊布替尼单药治疗rrCLL患者，伊布替尼组疾病进展风险下降了78%，死亡风险下降了57%；伊布替尼组的总缓解率达90%，显著优于奥法木单抗组的25%。其RESONATE研究4年随访结果显示，伊布替尼与苯丁酸氮芥进行头对头比较的数据，伊布替尼组PFS与OS均为86%，均明显高于苯丁酸氮芥组。伊布替尼组患者的中位PFS和OS均未达到，估计PFS和OS达3年的分别为59%和74%。伊布替尼组总缓解率分别高达91%。4年的随访数据显示PFS和OS的获益能够得到维持。
RESONATE-2研究的结果显示，在PFS和ＯＳ方面，伊布替尼单药治疗初治CLL和SLL患者的疗效优于苯丁酸氮芥单药治疗，24个月的OS率为98%，治疗效果随着时间延长而改善。伊布替尼组血红蛋白、血小板计数持续改善，改善情况显著优于苯丁酸氮芥组。RESONATE-2研究4年随访的结果是伊布替尼组较苯丁酸氮芥组而言，提高生存率，疾病进展风险下降或者死亡风险下降87%，伊布替尼的OS达86％VS.76％（苯丁酸氮芥）。
伊布替尼在高危CLL患者中同样具有显著疗效，PCYC-/研究、RESONATE研究结果显示，伊布替尼治疗后的缓解率较高、PFS和OS长。最新的对于TP53初治的CLL患者中5年的随访数据中，伊布替尼单药治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）疗效深度持久，TP53突变初治患者5年无进展生存率（PFS）可达74.4%，5年生存率（OS）达85.3%。
在全球慢性淋巴细胞白血病（CLL）在接受伊布替尼治疗的名患者中的患者计划（GlobalNPP）经验中，伊布替尼的真实世界的数据与临床研究结果一致;当伊布替尼按照标准剂量给药时，真实世界数据与临床研究中观察到的总生存一致。
针对联合使用伊布替尼和FCR治疗≤65岁TNCLL/SLL患者（N=35）的研究（NCT）提供了更新数据，其ORR为%，在中位随访15个月时，BMMRD阴性的CR率为37%。
国外权威NCCN和ESMO指南一致推荐伊布替尼治疗CLL/SLL患者。
国内最新８版中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南，在一线治疗选择中推荐伊布替尼治疗，其中指出IGHV基因无突变的患者和身体状态欠佳的患优先推荐伊布替尼；伴del（17p）/TP53基因突变CLL的所有患者的治疗方案推荐为临床试验或者伊布替尼。
小编在此主要介绍RESONATE-2（PCYC-）在初治患者的III期临床数据，4年的随访和真实世界（NPP）的数据。
伊布替尼一线用于CLL患者的临床试验结果：
ItchakiG,BrownJR.TherapeuticAdvancesinHematology.8;9(1):3-19.
RESONATE-2（PCYC-）研究的数据
RESONATE-2研究的结果显示，在无进展生存期(progression-freesurvival，PFS)和总生存期(overallsurvival，OS)方面，伊布替尼单药治疗初治CLL和SLL患者的疗效优于苯丁酸氮芥单药治疗，24个月的OS率为98%，治疗效果随着时间延长而改善。伊布替尼组血红蛋白、血小板计数持续改善，改善情况显著优于苯丁酸氮芥组。
RESONATE-2研究4年随访的结果是伊布替尼组较苯丁酸氮芥组而言，提高生存率，疾病进展风险下降或者死亡风险下降87%，伊布替尼的OS达86％VS.76％（苯丁酸氮芥）。
伊布替尼单药治疗相关的不良事件(adverseevents，AEs)是可以被管理和控制，通常不会导致伊布替尼药物减量或治疗中断。
研究简介：
RESONATE-2研究：是一项多中心、开放标签、随机、3期研究，比较伊布替尼和苯丁酸氮芥在例初治老年(≥65岁)CLL和SLL患者中的疗效与安全性。
研究终点：PFS、OS、ORR、血液学变量改善情况、不良反应发生率等。
研究设计：
研究结果-疗效：
独立审查委员会评估下，伊布替尼组较苯丁酸氮芥组而言，PFS显著更长（未达到vs18.9个月），疾病进展风险下降84%。
研究者评估下，伊布替尼组较苯丁酸氮芥组而言，PFS同样显著更长（未达到vs15.0个月），疾病进展风险下降91%。
OS：
?伊布替尼组和苯丁酸氮芥组的中位OS均未达到。
?伊布替尼组和苯丁酸氮芥组24个月的OS率分别为98%和85%。
?伊布替尼组死亡风险下降84%（HR=0.16；95%CI=0.05-0.56；p=0.）。
高危人群：
?各高危组PFS结果一致，包括临床分期III/IV的疾病、ECOG体能状态更差、11q缺失和IGHV未突变。
?伊布替尼组IGHV突变与否的估计18个月PFS相同，均为89%，苯丁酸氮芥组则显著更低（IGHV未突变vsIGHV突变=47%vs51%）。
血液学变量改善：伊布替尼组血红蛋白、血小板计数持续改善，改善情况显著优于苯丁酸氮芥组。
?基线时贫血患者血红蛋白持续改善:84%vs45%(p0.)；
?在基线时血小板减少症患者的血小板计数持续改善:77%vs43%(p=0.)
安全性数据：
腹泻、疲乏、恶心和咳嗽是伊布替尼组最常见的不良反应(≥20%)，而苯丁酸氮芥组为恶心、疲乏、中性粒细胞减少、贫血和呕吐。更多不良反应发生率见表1。（注意，伊布替尼组治疗暴露时间更长，伊布替尼组vs苯丁酸氮芥组=17.4个月vs7.1个月）。
伊布替尼组因不良反应的停药率低于苯丁酸氮芥组（9%vs23%）。
结论：较苯丁酸氮芥而言，伊布替尼用于老年初治CLL/SLL患者的PFS、OS、缓解率、血液学变量改善均显著更优。
RESONATE-2研究4年随访：
RESONATE-2研究4年随访的结果是伊布替尼组较苯丁酸氮芥组而言，提高生存率，疾病进展风险下降或者死亡风险下降87%，伊布替尼的OS达86％VS.76％（苯丁酸氮芥）。
真实世界数据
在全球慢性淋巴细胞白血病（CLL）在接受伊布替尼治疗的名患者中的患者计划（GlobalNPP）经验中，伊布替尼的真实世界的数据与临床研究结果一致;当伊布替尼按照标准剂量给药时，真实世界数据与临床研究中观察到的总生存一致
注解：NR:未达到
在英国/爱尔兰地区患者项目中：
第1年后的18个月中位随访：
A组和B组患者的OS差异无统计学意义（分别为88.1％和83.7％;p=0.75）
与A组和B组相比，C1组和C2组患者在第1年后的18个月内OS受损（分别为63.0％和40.6％）
真实世界数据表明，第1年临时或永久中断伊布替尼治疗与第一年内和之后的早期死亡密切相关。如果患者以mg的剂量开始，并且遵循SmPC关于不良事件的管理的指导，可以观察到良好的预后
伊布替尼和FCR治疗≤65岁TNCLL/SLL患者（N=35）的研究（NCT）提供了更新结果
Davids等人（7）针对联合使用伊布替尼和FCR治疗≤65岁TNCLL/SLL患者（N=35）的研究（NCT）提供了更新结果。其ORR为%，在中位随访15个月时，BMMRD阴性的CR率为37%
研究设计/方法
2期、多中心研究
患者先接受伊布替尼mgPOQD单药治疗7天，再根据护理标准加用FCR。伊布替尼和FCR施用达6个周期。
缓解者持续接受伊布替尼维持治疗，直至发生PD或不可接受毒性。
主要终点：在FCR完成后2个月出现BMMRD阴性的CR率（根据iwCLL标准）
关键的次要终点：临床反应（ORR、CR、PR、PFS、EFS和缓解持续时间）、外周MRD阴性率、安全性、药代动力学、预后因素
患者特征
表：选定患者和基线疾病特征5
特征
N=35
中位年龄（范围），岁
55（38-65）
染色体异常，n（%）
缺失11q
9（26）
缺失17p
4（11）
缺失13q
17（49）
12三体
6（17）
IGHV突变状态，n（%）
未突变
20/33（61）
体细胞突变，n
NOTCH1
2
TP53
2
结果疗效
在中位随访15个月（范围：3.5-25）时BMMRD阴性的CR率为37%（95%CI，21-55）。
ORR为%，包括14例（40%）发生CR或CRi的患者和21例（60%）发生PR的患者。
中位至最佳缓解的时间为95天（范围：85-），中位至首例BMMRD阴性状态的中位时间为天（范围：91-）。
oBMMRD阴性状态的最佳CR率为43%。
o最佳BMMRD阴性疾病率为80%。
在21例PR患者中有13例（62%）出现BMMRD阴性状态。
在接受伊布替尼维持治疗的17例患者中有4例（25%）在伊布替尼维持期的FCR后发生更深缓解。
安全性
≥15%患者发生的所有等级非血液学毒性包括：恶心（69%）、青肿（43%）、疲乏（34%）、皮疹（26%）和腹泻（23%）。除1例3级呕吐外其他毒性均为1/2级。
≥3级血液学毒性包括中性粒细胞减少症（17%为3级，3%为4级）、血小板减少症（26%为3级）和贫血（6%为3级）。
14%患者报告3级感染。
报告的3级严重AE包括：PNA（n=2）；阑尾炎、咽炎、发热性中性粒细胞减少症、转氨酶炎性升高、输液反应和房颤（各1例）。
9%患者发生出血事件，包括：1级鼻衄（2例）和2级月经量过多（1例）。
其他与伊布替尼有关的毒性（1级或2级）包括：关节痛/肌痛（n=4）、高血压（n=1）和肺炎（n=1）。
一例患者因为青肿减少伊布替尼剂量。
没有AE/SAE造成患者永久停用伊布替尼。
参考文献：
ByrdJC,etal.NEnglJMed.3;(1):32-42.
ByrdJC,etal.Blood.5;(16):-.
BurgerJA,etal.NEnglJMed.5;(25):-.
BarrP,etal.ASH6.Oral;2.TedeschiA,etal.ASH7.Poster.
HillmenP,etal.Haematologica8;Epubaheadofprint.
FollowsG,etal.ICML7.PosterP.
DavidsMS,KimHT,BranderDM,etal.17thInternationalWorkshoponChronicLymphocyticLeukaemia;May12-15,7;
Wierda,WG,etal.ASCO8.Oralpresentation.Abstract.
InhyeE.Ahnetal..Blood,no.(8):blood-7-12-.AccessedJuly10,8.doi:10./blood-7-12-.
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