造血干细胞移植（HSCT）最常见的并发症是感染，包括细菌、真菌、病毒感染等。COVID-19目前已成为了威胁人类健康的大流行病。当接受HSCT的患者遇上COVID-19时，会有哪些特异性改变、临床预后如何呢？有研究者基于CIBMTR的数据，进行了观察性队列研究，描述了HSCT接受者遇到COVID-19时的临床特征及预后，并于近日发表在TheLancetHaematology杂志。
研究背景
COVID-19（新型冠状病毒肺炎）是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的，于年3月被世界卫生组织宣布为大流行病。截止到年9月，该疾病已导致全球万人死亡。与普通人群相比，癌症患者的COVID-19相关的重症监护病房入住率，有创通气率和死亡风险至少高两倍。造血干细胞移植（HSCT）接受者是一类特别脆弱的人群，主要由于新建的免疫系统以及与治疗有关的毒性引起的器官损害、尤其是感染相关和呼吸系统并发症。迄今为止，有关HSCT接受者出现COVID-19患者的临床结局的相关数据仅限于小样本研究和单中心经验研究。需要更全面大样本的数据，进一步明确COVID-19的接受HSCT患者的特征和临床结局。基于前述内容，有研究者进行了一项观察性队列研究，基于国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）的数据，描述了有关HSCT接受者出现COVID-19的临床特征，治疗模式以及与该类患者预后相关的因素。
研究方法
CIBMTR是一个注册中心，接收来自全球32个国家或地区的个移植中心的数据，包括自体造血干细胞移植（ASCT）、异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）和其他细胞疗法的数据。为应对COVID-19大流行，CIBMTR于年3月27日起采用了另一种形式收集SARS-CoV-2数据。要求所有参与中心报告任何HSCT接受者与COVID-19的数据，该研究纳入了接受了HSCT并在年8月12日之前向CIBMTR报告具有COVID-19的患者的详细数据，包括年龄、诊断、供体类型、移植物来源和预处理方案等。该研究的主要终点是HSCT接受者在COVID-19诊断后30天的总体生存期（OS）。从HSCT到COVID-19感染的时间，从急性和慢性移植物抗宿主病（a/cGVHD）发作到COVID-19感染的时间以及死亡原因也是该研究的终点。
研究结果
该研究分析的患者包括年3月27日至年8月12日之间，各中心向CIBMTR报告的例被诊断为COVID-19的HSCT接受者。大多数（87%）的患者来自美国，在接受HSCT时55%的患者KPS≥90%。从诊断到接受Allo-HSCT的中位时间为8个月，/例（76%）患者移植物来源为外周血干细胞（PBSC）、66/例（36%）患者供体为同胞HLA全相合、49/例（27%）患者的供体为无关HLA全相合。90/例（49%）患者接受GVHD预防方案为甲氨蝶呤（MTX）和钙调神经磷酸酶抑制剂（CIN），34/例（18%）患者GVHD预防方案为移植后环磷酰胺（PTCy）。浆细胞疾病占86/例（64%）、淋巴瘤占41/例（31%），是ASCT最常见的适应证，从诊断到接受ASCT的中位时间为9个月。
患者诊断COVID-19时的特征详见表1。Allo-HSCT和ASCT接受者从移植到诊断为COVID-19的中位时间分别为17个月和23个月。60/例（33%）、66/例（36%）的Allo-HSCT接受者在COVID-19诊断前伴有2-4级aGVHD和cGVHD。但只有34/例(18%)的患者在COVID-19诊断前的6个月内接受了免疫抑制治疗。
表1：患者诊断COVID-19的临床特征
在研究中的例患者中，鼻拭子是诊断COVID-19的主要方法（N=[82％]）；仅6例（2%）的患者是通知症状诊断的；另外，有49例（15%）的患者没有报告具体的诊断方法。COVID-19感染的中位持续时间为在Allo-HSCT接受者中为14天、在ASCT接受者中为19天。/例（55%）的患者为轻症；Allo-HSCT和ASCT中发生中症的患者分别为27％和20％、发生重症的患者分别为15％和13％。有42例患者没有关于是否需要吸氧的信息。有例（39％）患者未接受任何治疗，另外44例（14％）患者未提供有关治疗的信息。其余例（47%）的患者根据疾病严重程度予以了治疗，具体药物详见表2。
表2：根据疾病严重程度对COVID-19进行的治疗（N=）的具体情况
至诊断为COVID-19起，Allo-HSCT和ASCT接受者（N=）中幸存者的中位随访时间分别为21天和25天。截止到末次随访，COVID-19感染已经治愈的患者占40%、感染有所改善的患者占9%，感染仍持续存在的患者占15%，66例（21％）患者已死亡，另外48例（15％）患者的感染转归情况未知或未报告。在Allo-HSCT接受者中，22％的患者死亡，其中大多数人（93％）因COVID-19并发症而死亡，其余人因其原发性或基础性疾病而死亡。在ASCT接受者中，有19％的患者死亡，其中COVID-19是73％患者的主要死亡原因，其他原因包括复发、器官衰竭、新发恶性肿瘤。
Allo-HSCT和ASCT接受者在诊断为COVID-19后30天的OS率分别为68％（95％CI58-77）和67％（55-78）（图1）。该研究进一步分析了确诊为COVID-19未报告和报告了诊断方法分别为55例和例患者的整体生存率。结果显示，COVID-19诊断后14天的OS率，两组之间相似（79％vs85％；P=0.31）；两组的总死亡比例也相似（22％vs21％；P=0.58）。
图1：患者诊断为COVID-19后的OS情况
Allo-HSCT和ASCT接受者中COVID-19诊断后死亡率相关因素的多变量分析结果显示，年龄＞50岁、男性、以及移植后12个月内COVID-19的发生和发展，与Allo-HSCT接受者较高的死亡风险相关；与ASCT接受者疾病为浆细胞疾病或骨髓瘤相比，疾病为淋巴瘤的患者具有更高的死亡风险。值得注意的是患者的种族、移植时造血干细胞移植指数以及COVID-19确诊前6个月的免疫抑制剂使用与患者死亡率增加无关，详见表3。在诊断COVID-19时，淋巴细胞绝对值≤0.3×/L，与患者生存期较短相关（56%vs85%，P=0.）。
表3：HSCT接受者中COVID-19诊断后死亡率相关因素的多变量分析结果
研究结论
该观察性队列研究是迄今报道的最大系列的HSCT合并发生COVID-19患者的关于床特征和预后的研究。该研究表明，与普通人群相比，Allo-HSCT和ASCT接受者发生COVID-19感染的总生存较差，死亡率高；提示针对发生COVID-19的HSCT受者，需要密切的监测和积极的治疗。
参考文献AkshaySharma,NeelSBhatt,AndrewStMartin,etal.Clinicalcharacteristicsandout
