AlloHCT治疗外周T细胞淋巴瘤研究

来源：中华血液学杂志

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是起源于胸腺后或成熟T细胞的一组异质性淋巴瘤，其5年总体生存（OS）率为32%~49%。与B细胞NHL（B-NHL）比较，PTCL临床侵袭性强、伴结外病灶、诊断时B症状明显且预后不良。对于PTCL，传统CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及泼尼松）或CHOP样方案使PTCL患者3年无进展生存率（PFS）维持在30%左右；对于复发/难治的PTCL患者，未接受进一步治疗者中位OS及PFS分别为5.5和3.1个月，接受传统化疗的患者OS及PFS仅较未治疗患者延长1个月和15d，几乎未带来任何的益处，亟需选择有效的治疗方案提高患者的长期生存率。

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4、减低剂量预处理（RIC）：

起初，allo-HSCT常用预处理方案中的清髓性方案（MAC）大大增加了患者的TRM，尤其是对于体能状态较差的老年患者。研究者们便转向减低剂量预处理（RIC）的研究，如以氟达拉滨（Flu）为基础并联合低剂量全身照射（TBI）和（或）其他化疗药物，其优势在于患者在造血及免疫功能低下时能减轻毒性反应，进而降低患者的TRM。

Yoon等研究以Flu+TBI+Mel（马法兰）作为预处理方案治疗28例复发/难治的NHL（其中75%为PTCL），不仅获得了长期生存而且得到了可接受的TRM及疾病进展累积发生率。该研究CR率为78.5%，3年的统计数据显示TRM率仅为14.9%，其中16例晚期PTCL患者中3年OS及无疾病生存（DFS）率分别为73.4%和72%，复发率为18.8%。Kanakry等也提出了Flu+TBI或者联合环磷酰胺方案，纳入44例PTCL患者，其中24例老年患者接受RIC-allo-HSCT；中位随访24个月后，MAC和RIC组2年PFS率均为40%，OS率分别为42%和44%，1年TRM率分别为10%和8%，以上PFS、OS及TRM率均差异无统计学意义。

众多关于RIC与MAC之间的长期生存率的研究各不相同，至今仍未得出明确的结论，但RIC的预处理方案为越来越多的研究者所接受。

5、GVL的作用及与GVHD的平衡：

PTCL患者接受allo-HSCT后影响其长期生存的主要因素为疾病进展（复发），同种异体移植后复发率可高达30%以上。由于这部分患者存在免疫、造血功能抑制以及GVHD等风险，其解救治疗方案难以制定，对于临床医生仍然是一巨大挑战。暂停免疫抑制药及供者淋巴细胞输注（DLI）进而增强GVL效应可达到控制疾病的目的。PTCL移植复发患者中早期接受DLI可以获得持久的CR，其有效率达到66%，显示出PTCL对GVL效应较敏感。

Dodero等对12例PTCL接受allo-HSCT后复发的患者进行DLI，8例患者有反应（5例CR，3例PR），5例CR患者中位生存期长达5年之久，表明DLI是接受allo-HSCT后复发患者治疗的有效选择。年美国血液学年会报道，SFGM-TC移植中心纳入63例PTCL接受allo-HSCT后复发的患者，接受DLI和（或）放化疗的14例（22%）患者其总有效率（ORR）为78%，支持GVL的有效性；49例非DLI组患者中30例仅接受放化疗，其有效率为50%，1年生存率为25%；DLI组及非DLI组中位OS时间分别为23.6和3.6个月（P0.05）。

通过DLI获得GVL的疗效肯定，诸多研究也证实了这一结论，但往往会引起GVHD的发生。寻求一种既有效克服GVHD又能发挥GVL效应的方法是同种异体移植重要的研究课题。有研究试图通过供者NK细胞输注达到减少GVHD，发挥GVL效应，并促进异基因造血干细胞的植入。异源性NK细胞的输注，通过其受体与靶细胞主要组织相容性基因复合体（MHC）分子特异性结合发挥GVL效应并且降低GVHD的发生。Chen等探讨了经IL-12和IL-15激活的供者NK细胞在同种异体移植中的作用，发现可很好地达到分离GVHD及GVL效应。NK细胞输注组与非输注组5周后GVHD积分（采用MannWhitneyU积分系统）为4.8±0.9对1.6±1（P0.05），输注组发生GVHD的严重程度明显减低；d生存率为80%对10%（P0.01）。allo-HSCT后给予激活的供者NK细胞输注可以发挥GVL效应并且减轻GVHD，同时促进免疫重建，此结果也同时得到了很多其他中心研究的证实。

6、新药在allo-HSCT中的应用前景：

新型药物的使用不断提高了复发/难治PTCL患者的疗效，例如CD30单抗、叶酸代谢抑制剂、非选择性组蛋白去乙酰酶（HDAC）抑制剂、选择性HDAC抑制剂等，其中获得FDA批准的用于复发/难治PTCL的代表药为BrentuximabVedotin（BV）、Romidepsin、Belinostst和Chidamide。新药的联合使用或作为复发患者接受allo-HSCT前的桥接治疗，虽然缺乏大宗数据的支持，但一些病例报道已初见成效。有报道证实在复发/难治PTCL患者中，这些新药有持久的有效性及很小的累积毒性，可作为移植前联合治疗并对造血干细胞植活无影响。

Finn等报道了1例经过8次CHOP+3次DHAP（地塞米松、阿糖胞苷、顺铂）化疗后早期复发的PTCL患者，接受了8个周期的单药治疗（Romidepsin）后再次接受allo-HSCT，29d后达到完全嵌合状态，随访14个月无aGVHD及复发。同样，Bethany等报道了1例CD30+ALK+且染色体t（2；5）的ALCL儿童，接受自体、异体移植后均复发的患者。在完成5个疗程BV单药治疗后，随访7个月，患者仍处于CR状态，供体细胞完全植入。虽然ALK+ALCL患者经积极化疗普遍预后较好，但接受移植后复发的患者往往提示预后较差。

BV作为单药治疗移植后复发的ALCL患者获得持久缓解，病例数虽少，但可以从中看出BV靶向治疗的有效性。由于这些新药均在积极研究和探索之中，尚缺乏大样本的临床研究，联合用于PTCL患者异体移植的研究甚少，新药在移植中的应用价值、治疗方案等还需要不断探索。

7、总结与展望：

allo-HSCT可提高部分PTCL患者的长期生存，但由于其有较高的治疗相关死亡率，在PTCL患者中仍不作为一线治疗；但对于复发/难治患者，可凭借GVL效应诱导患者达到持续缓解状态，仍是改善预后的理想方法。如何有效安全地分离GVL及GVHD并取其平衡，是allo-HSCT的难题。供者NK细胞输注有望解决这一难点，但目前正处于临床研究的初始阶段。国内、外对PTCL患者进行allo-HSCT的研究正不断加深，联合新药的应用不断报道，最佳移植方案也在探索中，如何最大程度上利用allo-HSCT提高PTCL患者的长期生存尚需进一步的大规模前瞻性临床试验来探索。

作者：尹光丽李建勇缪扣荣

来源：中华血液学杂志，，37(04):-

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