导读
年WHO依据肿瘤起源将SCLC归为肺神经内分泌肿瘤，加速了从肿瘤起源寻找SCLC治疗策略之路。NOTCH信号通路与肺神经内分泌分化密切相关，成为SCLC靶向治疗的突破口。以NOTCH配体DLL3为靶点的抗体耦联药物Rova-T在SCLC初步的临床研究中大放异彩，成为SCLC精准治疗的先锋。
"关键字：小细胞肺癌突破
精准医疗的发展促进了对小细胞肺癌分子生物学和发病机制的理解，打破了小细胞肺癌研究领域近几十年的沉寂。
年WHO依据肿瘤起源将SCLC归为肺神经内分泌肿瘤，加速了从肿瘤起源寻找SCLC治疗策略之路。NOTCH信号通路与肺神经内分泌分化密切相关，成为SCLC靶向治疗的突破口。以NOTCH配体DLL3为靶点的抗体耦联药物Rova-T在SCLC初步的临床研究中大放异彩，成为SCLC精准治疗的先锋。基因组分析证实SCLC存在较高的体细胞突变负荷，是免疫检查点治疗发挥作用的重要因素，免疫靶向治疗这个肿瘤治疗领域的超级明星在SCLC治疗领域同样大有可为，成为突破SCLC治疗局限的新希望。围绕SCLC常见分子异常的靶向研究也进行了诸多尝试，针对NOTCH通路的抑制剂、DNA修复相关的PAPR抑制剂的靶向治疗和抗血管治疗进行了有意探索，备受瞩目。
一、抗体耦联药物(ADC)：SCLC精准治疗的先锋
近年来，化疗药物在SCLC治疗中鲜有突破，针对SCLC异常基因突变的靶向治疗屡屡受挫，而通过单克隆抗体联合细胞毒性药物精准攻击目标肿瘤细胞的ADCs逐渐进入了人们的视野。ADC不但能特异性识别肿瘤细胞的表面抗原，而且可利用自身携带的高效小分子药物毒素杀灭肿瘤靶细胞。通过这种组合方式，既降低了细胞毒性药物对正常细胞的毒性，又克服单克隆抗体单独给药时临床疗效的局限性，是非常具有前景的药物。众多在研究的ADCs中已有两种药物获得FDA的批准：Adcetris和T-DM1分别治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤和Her2阳性的乳腺癌。
目前在SCLC领域开展研究的ADC药物有lorvotuzumabmertansine(LM，IMGN，CD56抗体N耦联微管类抑制剂DM1)、Rovalpituzumabtesirine(Rova-T，SC16LD6.5)和sacituzumabgovitecan(IMMU-，通过DOCK-AND-LOCK蛋白链接技术将人源化的单克隆抗体hRS7和SN-38连接在一起)、SC-。
LM由人源化的CD56抗体N耦联微管类抑制剂DM1组成，CD56(神经细胞黏附分子)参与神经系统分化、发育以及免疫监视，主要表达于神经内分泌细胞、NK细胞和T细胞，研究发现大约有74%的SCLC存在CD56的表达。在SCLC移植瘤模型中，LM单药或者联合化疗都有显着的抗肿瘤活性。LM治疗CD56阳性实体瘤的Ⅰ期研究中，纳入34例复发耐药SCLC患者，临床获益率为21.2%，中位的PFS为2.1个月。尽管该药初显疗效，但在LM联合卡铂/依托泊苷的2期研究中，由于独立数据监测委员会考虑到联合治疗的有效性，所以提前终止了研究。IMMU-是一种由人源化Trop-2的单克隆抗体和伊立替康的活性代谢产物SN-38组成的新型抗体耦联药物，已经获得FDA治疗SCLC的孤儿药资格。IMMU-治疗复治SCLC的1/2期研究中，可评价患者28例，给予IMMU-8mg/kg(n=15)或10mg/kg(n=13)。所有的患者既往接受铂类为基础的治疗和足叶乙苷治疗，9例接受拓扑替康治疗。8mg/kg组和10mg/kg组的ORR分别为15%和31%，临床获益4个月的比例分别为31%和54%。不良反应方面，3级药物相关毒性超过5%，中性粒细胞数量减少的发生率33%，腹泻7%。鉴于获得较好的ORR，支持进一步开展IMMU-治疗SCLC的临床研究。
Rovalpituzumabtesirine(Rova-T，SC16LD6.5)是由人源化的DLL3单克隆抗体耦联DNA损伤剂pyrrolobenzodiazepine二聚体毒素组成。DLL3是Notch信号的配体之一，Notch信号在肺发育过程中参与调节神经内分泌分化，还和上皮分化相关，在神经内分泌肿瘤中notch信号发挥抑制肿瘤发生的作用。DLL3使Notch、DLL1重新定位或者保留在晚期溶酶体或者高尔基体，抑制它们定位于细胞表面，进而抑制Notch的活化。ASCL-1是肺神经内分泌细胞发育过程中重要的因子，能够诱导DLL3的表达，因此DLL3可能与维持神经内分泌表型，促进肿瘤发生相关。在研究SCLC和LCNEC患者衍生的鼠移植瘤模型中(PDX)的肿瘤起始细胞(TIC)基因表达特征时发现，在所有的TIC中DLL3表达均升高。在SCLC和LCNEC的PDX中DLL3的表达是包括肺组织在内正常重要器官的倍以上。
DLL3mRNA的表达仅限于脑、食管、胰腺正常组织，而在SCLC和LCNEC的PDX中DLL3mRNA的表达水平是食管、胰腺正常组织的0倍。DLL3是ASCL-1转录靶基因，研究发现ASCL-1的表达与SCLC和LCNECPDX中DLL3的表达相关。即使是耐药的肿瘤低表达ASCL-1，仍高表达DLL3。DLL3蛋白表达分析发现，正常肺组织和肺鳞癌没有DLL3表达，免疫组化H-score超过的LCNEC为65%(37/57)，未治疗的SCLC为72%(/)，经治复发耐药的SCLC为85%(17/20)，而且SCLC和LCNEC肿瘤细胞表面DLL3表达增加。因此DLL3是SCLC和LCNEC抗体耦联药物治疗的理想靶点。更重要的是DLL3表达在TIC和耐药肿瘤细胞，通过靶向DLL3的抗体耦联药物直接清除对常规治疗无效的TIC，理论上可以杜绝肿瘤复发耐药的根源。
Rova-T作为ADCs，除了特殊的抗体外，细胞毒性药物的选择也会影响疗效、毒性和耐药的发生。PBD二聚物能够与DNA的小沟形成共价连接，形成PBD-DNA加合物，使复制叉停止复制，肿瘤细胞发生G2/M期阻滞，以至于在纳摩尔到皮摩尔的低浓度下就可以导致肿瘤细胞发生凋亡。而且由于PBD的细胞周期非依赖性和仅使DNA发生微小的变形，增加了逃避DNA损伤修复应答的可能。同时PBD二聚体的强效作用，需要正常组织不表达靶基因才能避免摄取PBD二聚物，DLL3恰巧符合这个标准。
临床前研究发现，在SCLC的PDX中给予Rova-T治疗可获得持久的疗效，持续天无复发，而接受标准化疗的PDX，18天内即复发。研究还发现Rova-T治疗SCLCPDX的疗效和作用持续时间与DLL3表达相关，与该患者对标准治疗的敏感性和肿瘤分期无关。年WCLC会议上首次报道了Rova-T治疗复发SCLC的剂量爬坡Ⅰ期研究的初步结果。研究纳入一线系统治疗后进展的73例SCLC患者(2/3为广泛期，1/3为局限期)，共获得50例患者的组织标本并检测了DLL3的表达水平。研究确定的有效剂量为0.2~0.4mg/kg，该剂量组60例可评价患者的ORR为20%，临床获益率(CBR)为70%。DLL3+可评价患者28例，ORR：39%，CBR：75%，Rova-T二线治疗DLL3+患者的ORR：40%，CBR：73%;三线治疗的ORR：38%，CBR：77%;0.3mg/kg，每6周1个周期有7例患者获得客观缓解，且缓解持续达天，中位OS：天。
初步的研究结果验证了Rova-T对SCLC尤其是对于复发/耐药SCLC具有良好的疗效，成为SCLC精准医疗漫漫长路中的一道曙光，该研究结果得到了肿瘤界的广泛哪里白癜风医院好北京看白癜风哪家最好
