以下文章来源于：高禾投资，作者：柳一林
一个多月前的6月日，由复星凯特从美国KitePharma公司引进的阿基仑赛注射液在国内成功获批上市，成为国内首款上市的CAR-T细胞治疗产品，一时间引起了医药行业的沸腾。这也成为我国肿瘤免疫细胞治疗领域的一大里程碑，也标志着国内免疫细胞治疗开始进入爆发期。
实际上，我国肿瘤免疫细胞治疗的市场需求巨大。目前，我国每年新发肿瘤病例超过00万例，占全球总数的两成，平均每天确诊人，全国每分钟有6人被诊断为癌症。如果其中0%的病人采用免疫细胞治疗，则会有0万人的市场容量。据高禾投资研究中心预测，参考目前上市的几种细胞免疫治疗产品的价格，保守估计平均每个患者每年需花费0万元，则至少有亿的市场规模有待挖掘，行业前景十分广阔。
作为有望攻克癌症的新兴技术，免疫细胞治疗行业将会面临怎样的机遇和挑战？
实体瘤领域是否依旧难以攻克？
行业的竞争情况究竟如何？
请看今天的ACI行业研究分享。
.细胞免疫治疗行业市场综述.定义过继性免疫细胞治疗（AdoptiveCellularImmunotherapy，ACI），是指从肿瘤患者体内（血液或肿瘤组织）分离免疫活性细胞，在实验室进行体外扩增和杀伤功能强化，然后将修饰后的免疫细胞回输到患者体内，识别肿瘤细胞并进行选择性杀伤，且激发机体自身的免疫应答杀伤肿瘤细胞，同时形成免疫记忆，从而达到直接杀伤肿瘤、防止肿瘤复发和转移的目的的一种肿瘤免疫治疗策略。
图：ACI治疗流程
.分类根据免疫细胞的靶向杀伤性质，过继性免疫细胞治疗可分为非特异性免疫细胞治疗和特异性免疫细胞治疗。前者包括NK(NaturalKiller)、LAK(LymphokineActivatedKiller)、DC(DendriticCell)和CIK(CytokineInducedKiller)，后者包括CTL(CytoToxicLymphocyte)、TIL(TumorInfiltratingLymphocyte)、TCR-T(TCellReceptorTcell)和CAR-T(ChimericAntigenReceptorTcell)。前几种方法属于ACI的低端技术，而随着更多肿瘤抗原靶点的开发以及细胞疗法的技术改进，CAR-T和TCR-T细胞治疗将成为主流的肿瘤治疗手段。
下面列出了它们的主要特点：
表：ACI分类
资料来源：高禾投资研究中心
.类型分布截至0年4月6日，全球共有07项ACI药物研发管线，比00年同期增加了57种，增长率为8%。在不同类型的细胞治疗中，CAR-T以64项占据绝对主导地位，占比达到56.%，但79.7%的CAR-T项目尚处于临床前或临床I期阶段；TCR-T则以4项位列次席，不及CAR-T的/5，占比为0.%；NK/NKT、CTL和TIL分别有8、90和7项，占比分别为8.7%、4.%和.5%。
图：ACI不同技术类型的在研项目数量分布
资料来源：Nature、高禾投资研究中心
.4技术原理.4.NK（NaturalKiller，自然杀伤细胞）疗法NK疗法是将患者体内的NK提取出来，利用细胞培养技术在体外大量繁殖后再回输患者体内，从而发挥调节免疫反应及直接杀伤肿瘤细胞的作用。NK是人体防御体系的第一道屏障，表面标志为CD-CD56+，杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。NK的作用机制为释放穿孔素、细胞因子等杀伤肿瘤细胞，活化的NK可发挥调节免疫作用。NK疗法目前应用于非特异性抗肿瘤、抗病毒感染和清除体内坏死细胞等方面。
图：NK疗法
.4.LAK（LymphokineActivatedKiller，淋巴因子激活的杀伤细胞）疗法LAK细胞是将外周血淋巴细胞（主要是NK细胞）在体外培养，经大量淋巴因子IL-的激活后扩增得到的大量具有广谱抗瘤作用的杀伤细胞，能够杀伤对NK细胞不敏感的肿瘤细胞。LAK中存在多种具有杀菌作用的活性物质，已经发现的有穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素、LL-7等。LAK的作用机制是通过LAK细胞膜表面的IL-受体识别IL-，从而激活LAK细胞，不需其它辅助物质参与即可广谱抗瘤。LAK疗法与IL-协同治疗肾细胞癌、黑色素瘤、肺癌、结肠癌等肿瘤患者，但由于在临床上出现较多不良反应，目前已较少使用。
图：LAK疗法
.4.DC（DendriticCell，树突细胞）疗法DC疗法是将患者自身的单核细胞提取出来，在体外增殖、培养、诱导生成DC细胞，让DC细胞负载相应的肿瘤抗原后回输患者体内，诱导机体产生特异性或非特异性的免疫应答，激活人体内的天然抗肿瘤系统，从而达到杀灭肿瘤细胞的作用。DC以其形状命名，是一个异质性的群体，主要从骨髓组织、血液中分离得到，抗原呈递性比普通细胞强倍，能有效激活初始T细胞。DC的作用机制是重建免疫监视细胞功能，随血液在全身各处主动搜索，依靠表面的模式识别受体（PRRS）识别肿瘤细胞，诱导产生大量效应T细胞并促使其迁移至肿瘤部位，辅助T细胞分泌多种细胞因子，加速T细胞杀死肿瘤细胞过程。DC细胞对血液、消化、呼吸、泌尿及生殖系统等多个系统肿瘤细胞均有杀伤作用。
图：DC疗法
.4.4CIK（Cytokine-InducedKiller，细胞因子诱导的杀伤细胞）疗法CIK细胞是将人的PBMC（PeripheralBloodMononuclearCell，外周血单个核细胞）在体外经多种细胞因子（如IL-、IFN-γ、抗CD单抗等）的诱导下获得的大量以CD+CD56+双阳性T淋巴细胞为主的异质T淋巴细胞群（CD/CD8/CD56），能在非MHC限制下产生大量细胞因子和效应分子，发挥与NK细胞相似的细胞毒作用，从而广谱、高效地杀伤肿瘤细胞。
注：PBMC是外周血中具有单个核的细胞，主要包括淋巴细胞（T细胞、NK细胞等）、单核细胞、巨噬细胞、DC细胞，不包括红细胞、粒细胞和血小板。
注：非MHC限制性是指不需要识别MHC分子即可完成信号转导并杀伤肿瘤。
CIK细胞中的效应细胞CD+CD56+T细胞是一种细胞表面可同时表达CD（主要是T细胞表达）和CD56（主要是NK细胞表达）的特殊T细胞亚群，兼具T细胞强大的抗瘤活性和NK细胞非MHC限制的广谱杀瘤活性，因此又称为具有NK细胞作用的T淋巴细胞（NKT细胞）。CD+CD56+T细胞在正常人外周血中极其罕见，仅占%～5%，但在体外经多细胞因子培养8～0天，CD+CD56+T细胞迅速增多，较培养前升幅可达倍以上。
CIK的作用机制是通过释放穿孔素、颗粒酶而直接杀伤肿瘤细胞，或是通过分泌多种细胞因子而间接杀伤肿瘤细胞，除此之外还能通过激活凋亡基因诱导肿瘤细胞调亡。CIK疗法主要用于清除残余癌细胞、预防复发和转移以及降低放化疗的毒副作用，因此适用于放疗、化疗无效或已失去手术指征或已复发转移的晚期患者，可显著缓解症状、延长生存期。
图：CIK细胞治疗机制
表：CIK细胞通过三种途径杀伤肿瘤细胞
资料来源：高禾投资研究中心
.4.5CTL（CytoToxicLymphocyte，细胞毒性T细胞）疗法CTL细胞即细胞毒性T淋巴细胞，是机体细胞免疫应答过程中最重要的一类细胞。CTL膜表面标志为CD+和CD8+糖蛋白，可通过TCR与MHC-I分子呈递的肿瘤抗原结合，通过释放穿孔素、颗粒酶的方式，直接、连续、特异性地杀伤肿瘤细胞，显示出强大的免疫应答效力。由于具有MHC限制性，其大量扩增需要特异呈递某一抗原的APC（如DC细胞）支持，临床上通常采用DC-CTL疗法。
DC-CTL疗法是从患者静脉外周血中分离出T淋巴细胞和DC细胞，淋巴细胞继续培养备用；用负载肿瘤相关抗原基因（TAA）的rAAV病毒感染DC细胞，并在细胞因子的诱导作用下使DC细胞活化并成熟。经肿瘤抗原致敏后，DC细胞可以几何数量级地扩增CTL细胞并形成免疫记忆，能够很好地恢复癌症患者受损的免疫系统，与CIK相比大大提高了抗肿瘤效应。
国内外大量的临床资料显示，DC-CTL免疫治疗综合了DC和CTL的所有优点，对众多的肿瘤均有明显疗效，且对控制肿瘤的复发与转移、提高患者机体的免疫力、提高生存质量均有积极作用。DC-CTL已成为当前生物治疗的主要治疗方法之一，也是未来根治肿瘤中最具发展前景的肿瘤治疗手段之一。
图：DC-CTL疗法
.4.6TIL（TumorInfiltratingLymphocyte，肿瘤浸润的淋巴细胞）疗法TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出淋巴细胞，加入生长因子IL-进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答、治疗原发或继发肿瘤的方法。TIL是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞以及NK细胞等，大多数情况下以CD+、CD8+T细胞为主，肿瘤特异性比LAK和CIK更为强大。
TIL的作用机制是通过释放细胞毒素（穿孔素、颗粒酶）直接杀伤肿瘤细胞，此外还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。TIL疗法在提高多种癌症患者的生存率上发挥重要作用，例如子宫内膜癌、结肠癌、恶性黑色素瘤等，可显著降低患者全身复发的概率。
图：TIL疗法
.4.7TCR-T（TCellReceptorTcell，T细胞受体嵌合T细胞）疗法TCR-T疗法是将患者体内的普通T细胞分离出来，利用基因工程技术引入能特异识别某个肿瘤抗原的TCR基因，使转基因的T细胞表达能够特异识别癌细胞的TCR，回输到患者体内从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。由于TCR-T疗法是利用自体T细胞在体外进行基因修饰，再将修饰后的细胞回输入体内，故为离体细胞基因治疗的一种方式（区别于“在体基因编辑治疗”）。目前，TCR-T疗法在黑色素瘤治疗上取得了突破性进展，同时也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等治疗中取得了一定的成效。
图：TCR-T疗法
.4.8CAR-T（ChimericAntigenReceptorTcell，嵌合抗原受体T细胞）疗法CAR-T疗法的原理与TCR-T疗法相似，但也有本质区别。CAR-T疗法是将患者体内的普通T细胞分离出来，通过基因工程技术引入一种人工合成的嵌合抗原受体分子CAR（如能特异性识别靶抗原的单克隆抗体的单链可变区scFv）以及T细胞激活信号的基因，这两类基因可以赋予T细胞针对某个靶点抗原表位的特异性，从而使得T细胞能够在非MHC限制的情况下特异识别靶抗原并引起自身活化，通过分泌细胞毒素和炎症因子等方式杀死肿瘤细胞，将改造后的CAR-T细胞回输至患者体内，高效杀伤肿瘤细胞的治疗方法。目前，抗CD9CAR-T在血液系统恶性肿瘤的研究上已经取得了令人瞩目的成绩，同时还可应用于治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等。
图：CAR-T疗法与TCR-T疗法对比
CAR-T与TCR-T虽然均为离体状态下嵌合受体T细胞的基因疗法，但两者识别抗原的机制和抗原靶向性完全不同：
TCR作为动物T细胞的天然抗原识别元件，其识别抗原具有MHC限制性，但对于胞内和胞外的抗原均具有靶向性，可在更大范围上识别潜在的肿瘤特异性抗原，对于实体肿瘤可实现强大的免疫杀伤效应；
而CAR作为人工合成的抗原识别元件，摆脱了MHC限制性，通过合成生物学技术实现信号放大后拥有强大、可控的抗原受体亲和力，但仅能靶向细胞表面的蛋白质或聚合糖，且由于非人源性甚至可能引发强烈的细胞因子释放综合征（CRS）。
因此，CAR-T尽管作为最具潜力的免疫细胞治疗技术，其安全性与可行性仍待进一步验证。
注：CAR-T和TCR-T的具体区别远不止于此，详见下篇CAR-T行业研究分享。
.5优势在肿瘤治疗领域，免疫细胞疗法相比传统手术、放化疗等疗法具有治疗精准度高、有效时间持久、提高长期生存率等优点，目前已成为肿瘤治疗领域极具潜力的药物。
表：ACI与传统疗法的比较
资料来源：永泰生物招股说明书、高禾投资研究中心
.6国内市场规模预测根据弗若斯特沙利文报告，0-0年中国ACI市场规模预计将由亿元增长至0亿元，CAGR有望达到8.5%。随着ACI产品的逐步获批，市场预计将于00年达到亿元，0年-00年CAGR或为8.%。
表：中国ACI市场规模预测（十亿元）
来源：弗若斯特沙利文、高禾投资研究中心
目前，我国每年新发肿瘤病例超过00万例，假定其中0%的病人采用免疫细胞治疗，则会有0万人的市场容量。参考目前上市的几种细胞免疫治疗产品的价格，保守估计平均每个患者每年需花费0万元，则至少有亿的市场规模有待挖掘。可见，ACI行业前景十分广阔。
.7ACI产业链分析ACI行业的产业链包括上游的设备和原材料开发、中游的ACI技术与产品研发以及下游的终端用药群体。由于不同治疗手段在每个产业链环节均有不同的特点，下面以CAR-T行业为例对ACI产业链进行论述。
图：ACI产业链
资料来源：高禾投资研究中心
（）上游分析：设备、原料企业上游为设备、原料开发企业，主要包括血细胞分离机（用于白细胞单采分离）、流式细胞仪（用于细胞群体精准分型）、细胞培养箱（用于白细胞培养）等设备生产商和用于T细胞分选、基因转染、蛋白检测等步骤的化学试剂生产商，以及细胞因子、病毒载体等生物制品原料、辅料生产商。
这些关键设备及生物化学试剂大多来自跨国企业，价格较高，如德国美天旎、GE、赛默飞世尔等。国内也有相应设备、试剂生产商，其价格有些仅为进口产品的0%-0%，但在产品质量和成果方面相对落后，因此国内研发企业大多选择采购进口产品。这也导致国内大部分的细胞药物企业研发经费都被其设备经费占用，影响研发创新投入。
（）中游：生产企业中游即负责细胞治疗药物研发和生产的制药企业。目前国外ACI代表企业有：诺华、吉利德科学、蓝鸟生物、罗氏、百时美施贵宝等；国内代表公司包括：药明巨诺、科济生物、复星凯特等。
目前全球仅有少数企业具有病毒载体制备的核心技术和稳定的规模化生产工艺，但大多企业均在自行制备相关载体，而国内绝大部分的CAR-T细胞药物公司相关原材料则大多从国外进口，投入巨大，短期之内难以通过低价策略与国外品牌争夺市场。
（）下游：终端客户下游即免疫细胞产品的终端客户，医院和肿瘤患者。未来CAR-T疗法在国内上市后，其落地模式可能有很多种，医院合作，在医院内部建立细胞治疗中心，医院很可能是企业在临医院。或者企业自建细胞治疗中心，临床研究与临床应用并举，但这也需要具医院支持。
.行业驱动因素.不断扩大的癌症患者群不断增加的癌症患病率，特别是未接受过治疗的早期患者，将推动中国细胞免疫治疗的发展。据统计，我国癌症确诊病例在08年总共达到4,,例。然而，治疗选择对不断扩大的患者群而言仍然有限。细胞免疫治疗能够解决未满足的临床需求，具有卓越疗效和较温和的副作用，在中国市场将呈现出重大的市场机遇。
图：中国癌症患者人数（万人）
来源：弗若斯特沙利文、高禾投资研究中心
.消费升级逻辑驱动以及日益提高的经济负担能力根据国家统计局资料，近年来中国居民的可支配收入迅速增长，已从04年的0,67元增加到00年的,89元，极大提高了患者对医疗产品和服务的支付意愿和能力。在消费升级逻辑的驱动下，越来越多的患者将会选择更高品质、更高科技含量的创新型药物、器械与诊疗手段，ACI行业的蓬勃发展自然符合、顺应这一趋势。此外，国家医疗保险体系的不断改革使得公共医疗保险的覆盖范围逐渐扩大，如国家医保目录已采用价格谈判并实施两轮转换，囊括逾0种抗癌药物，相信细胞免疫治疗纳入国家医保目录也将只是时间问题。
图：中国居民可支配收入（元）
来源：国家统计局、高禾投资研究中心
.政策利好尽管国内细胞免疫疗法发展历程几经波折，但作为一种新型高效肿瘤免疫疗法，近年来随着政策逐步落地，细胞疗法还是得到了前所未有的支持。07年月，前CFDA发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，这标志着我国正式进入CAR-T发展新阶段。今年月，CDE又发布了《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，国内ACI行业逐步进入规范化发展阶段。
.行业制约因素.安全性问题有待考量CAR-T作为ACI领域最前沿、最具潜力的技术，由于系基因工程化改造而来，可产生比天然肿瘤特异性T细胞更加强烈的CRS（细胞因子释放综合征）和NT（神经毒性）等不良反应。而目前已获FDA批准上市的6款CAR-T产品的临床试验显示，所有产品均存在不同程度的CRS和NT，其中有4款临床数据显示，有超过0%的患者出现级或级以上的CRS和NT。由此可见，细胞治疗的安全性问题是制约行业发展的主要因素之一，需要技术上的进一步改进以及大量的临床验证。
.同质化竞争激烈据统计，在国内已获批进入临床的5款CAR-T产品中，有7款均选用热门靶点CD9，用于治疗B系来源的恶性淋巴瘤，占比高达68%（全球为5%），已经成为“内卷化”的红海市场。此外，目前国内进入临床的CAR-T产品中，9%集中在血液瘤领域（全球为75%），治疗实体瘤的细胞免疫产品仅有款。由此可见，国内细胞治疗产品竞争同质化特征明显，我们认为，在未来相当长一段时间内，随着CAR-T产品逐渐实现海内外商业化落地，价格将会成为各大品牌抢占市场份额的最重要因素。
.价格高昂，普通患者难以承担目前，已获FDA批准上市的5款CAR-T产品单次治疗定价均为40万美元左右，如此高昂价格对于普通患者来说，无疑是一笔天价费用，这也导致CAR-T疗法的患者可及性受到限制。
价格高昂的主要原因在于，一方面，CAR-T疗法的工艺流程非常复杂：CAR-T涉及采集患者的免疫细胞、抗体基因测序、基因工程载体的构建、基因转染、CAR-T细胞制备与培养、回输患者等一系列流程，任何一个环节都对质量控制提出极高的要求，需要投入大量的厂房、设备、原料和耗材并配备高度专业化的人员，从而产生了较高的成本；另一方面，CAR-T疗法是一种个性化疗法，每个患者的个体化差异导致T细胞的备置周期不同，这种情况下极难形成标准化的工作流程，而标准化工作流程是医疗产品商业化中控制成本极其重要的一环，这也从另一个角度抬高了成本和价格。
.4短期难以纳入医保如前所述，虽然国内CAR-T治疗行业已进入爆发期，但是对于大多国内患者而言，想要尽快用上这款产品，支付这个大问题必须解决。对比美国已获批上市的CAR-T产品Kymriah和Yescarta，虽然定价分别为47.5万美元和7.万美元之高，但美国的商业保险体系有足够的经济实力为患者提供就医保障，且还有CMS（医疗保险和医疗补助服务中心）也已经全面覆盖CAR-T细胞治疗。而基于国内的基本国情，短期之内将CAR-T纳入医保是不切实际的。
4.行业相关政策中国在细胞免疫治疗方面拥有约0年经验。虽然细胞免疫治疗首创于年之前，但是免疫细胞治疗的法规中存在长期盲点，导医院在缺少大规模临床试验的情况下，直接推广免疫细胞治疗，给这种技术和患者都带来了不良影响，因此阻碍了ACI行业的推广和发展。06年发生的“魏则西事件”是监管不足的典型体现。相关法规于06年完善后，行业利好政策逐步落地，细胞疗法也得到了前所未有的支持。07年月，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》的出台，标志着我国正式进入CAR-T发展新阶段。进入09年后，在监管趋于完善的情况下，国家的各项政策都体现了对于细胞免疫治疗的大力支持。
图：免疫细胞治疗行业政策发展
资料来源：兴业证券、高禾投资研究中心
5.行业发展趋势5.探索更多适应症，发展对于实体瘤的细胞免疫治疗技术CAR-T细胞疗法在治疗白血病中的成功引起了对用于治疗实体瘤的细胞免疫疗法的发展的
