来源：《返朴》（ID：fanpu）
撰文
Gene
本文要点：
1、抗体依赖增强（ADE）效应主要发生在具有Fc受体的免疫细胞。许多病毒（包括冠状病毒）都发现了ADE效应的证据，主要表现是增强病毒感染能力。
2、体外实验发现ADE现象，不代表一定会影响临床结果。
3、提高抗体质量是减少疫苗ADE风险的关键。
近来，各国的新冠疫苗研发纷纷进入三期临床阶段，新冠病毒（SARS-CoV-2）疫苗的安全性问题再次进入公众视野。不少文章都提到，ADE效应可能是新冠疫苗的潜在风险。
什么是ADE效应？ADE全称Antibody-dependentenhancement，意为抗体依赖性增强，比较通俗的解释是：病毒在感染细胞时，由于某些原因，体内已有的相关抗体会增强病毒的感染能力。换言之，经自然免疫或疫苗接种后，再次接触相关病毒时，体内产生的抗体可能会增强其感染能力，最终导致病情加重。
那么，ADE在科学上是如何解释的？新冠病毒是否也存在ADE效应？我们应该怎样避免？本文将深入介绍病毒的ADE效应，希望帮助大家正确理解科学现象和科学结论。
抗体依赖性增强效应的发现
抗体（antibody）最早是由德国科学家贝林（EmilAdolfVonBehring）和日本科学家北里柴三郎（KitasatoShibasaburo）共同发现的。他们发现，将感染破伤风杆菌的兔子血清注入小鼠体内，可以使小鼠免受破伤风杆菌以及破伤风毒素的侵害[1]。随后，贝林又给豚鼠注射了灭活的白喉杆菌和白喉毒素，发现豚鼠的血清也具有了抗白喉杆菌和白喉毒素的保护性[2]。因此，贝林认为免疫后的动物血清中会产生一种名为“抗毒素（antitoxin）”的保护性物质，可以与外来抗原（antigen）反应而起作用。
“抗毒素”也就是后来所说的抗体，年，德国科学家埃尔利希（PaulEhrlich）首次使用了“抗体”（antik?rper）一词[3]。后来科学家又发现抗体主要分为五种亚型：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。
抗原（antigen）是指病原体上能够被免疫细胞特异性识别的分子。每个抗原可以有一个或多个抗原表位。抗原表位更加细致，它是抗原分子中决定抗原特异性的化学基团。免疫细胞（或抗体）主要通过识别抗原表位来与抗原相互作用，进而引发免疫反应。（见下图）
年，澳大利亚科学家RoyleHawkes在一次实验中意外地发现，在高度稀释的鸡抗体血清的环境中，黄病毒科的多种病毒对鸡胚成纤维细胞的感染性增强[4]。这一发现与“血清具有保护作用”的认识相矛盾，Hawkes对自己的发现产生了怀疑。
3年后，Hawkes终于证实，血清确实有可能增强病毒的感染性，并进一步发现，这一现象和血清中的IgG抗体有关[5]。抗体本是机体抵抗病毒入侵的盾牌，但病毒却可以“以子之盾，化己之矛”，依靠抗体的帮助入侵细胞。这是人类首次认识到病毒的抗体依赖性增强效应，但当时Hawkes并没能解释这一现象的具体机制。
现在，广义的ADE认为：
一些不理想的抗体可以增强病毒感染能力，甚至协助病毒进入原先无法进入的细胞，进而导致病毒大量复制或免疫细胞应答异常，最终使感染者病情加重，导致组织病理损伤。
直到年，登革热领域的先驱、著名病毒学家ScottHalstead才将登革热病毒（denguevirus，DENV）在临床上引起的重症登革热和ADE联系起来——部分感染者康复之后获得了对登革热病毒的免疫力，然而一段时间后，当这些患者第二次感染登革热病毒时，病情反而比第一次更严重。
登革热病毒分为不同的血清型（即病毒的亚种），实验发现，对I型、III型和IV型具有免疫力的猴子在接受II型病毒感染后，体内的登革热病毒不但没有被清除，病毒水平反而还明显高于其他猴子。Halstead进一步发现，登革热病毒在具有免疫力的猴子或人的外周血白细胞中复制得更快。基于种种证据，Halstead得出结论，ADE和白细胞有关：在有抗体的条件下，病毒可以在白细胞中大量复制[6-8]。
为什么发生在白细胞？
这要从病毒感染细胞的步骤说起。病毒在进入人体后，首先通过自身的膜蛋白与人体细胞表面受体结合，之后通过膜融合或细胞内吞作用进入细胞，随后释放遗传物质，进行复制装配，最后释放病毒“子代”，继续感染其他细胞。
病毒入侵白细胞的过程亦不例外。Halstead解释说，ADE是由白细胞表面的Fc受体（FcR）介导发生的。在抗体的Fab段识别和结合病毒后，抗体的Fc段与白细胞（包括单核巨噬细胞、B细胞、中性粒细胞等）表面的Fc受体相互作用，使病毒粘附于白细胞表面，促进了白细胞对病毒的内吞作用，相当于“引狼入室”，增强了病毒的感染能力。这也是目前ADE发生的最主要机制。
什么是抗体的Fab段和Fc段？一张图带你认识——
图1.抗体即免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）分子，基本结构呈“Y”字形。Y字形的两臂是识别外来抗原的关键所在，所以也称为抗原结合片段（fragmentantigenbinding），即Fab段；Y字形的根部称为可结晶片段（fragmentcrystallizable），即Fc段，主要负责调节免疫细胞活动。另外，Fc段也与ADE有关。
作者作图
随后，著名病毒学家、香港大学公共卫生学院前院长MalikPeiris通过更详细的实验证据阐明了这一机制[9,10]。Peiris发现，在西尼罗病毒（WNV，属于黄病毒科）感染巨噬细胞系的过程中，阻断白细胞表面的特定Fc受体与抗体Fc段的结合，就可以阻断病毒感染的ADE效应。其他研究者在登革热病毒和黄热病毒（YFV，属于黄病毒科）的实验中也得到了同样的结论[11,12]。黄病毒科因为ADE而一时名声大噪。
ADE机制不止一种
年，马来西亚病毒学家JaneCardosa发现了黄病毒科的另一种ADE机制。实验中，在IgM抗体存在的条件下，西尼罗病毒对淋巴瘤细胞的感染性增强。然而，像过去一样，阻断细胞表面的Fc受体，却不再有用；而如果阻断抗体Fc段与细胞表面的III型补体受体（CR3）的结合，则可以停止病毒的感染性增强作用[13]。
补体（
