目前认为，淋巴瘤在大多数情况下是一种全身性疾病，因此放射治疗（RT）并不常用；然而，淋巴瘤对放射治疗非常敏感，因此对于具有特定部位淋巴瘤相关临床症状的动物（如纵隔肿瘤导致胸腔积液，猫的局限性鼻淋巴瘤）。48,49最近发表了一些研究，评估了化疗后进行半身放疗的狗的预后，一些研究表明，与单纯化疗的患者相比，可能会有所改善。50,51但目前仍缺乏确切改善预后的证据。最近的两项研究评估了全腹部放疗在猫胃肠道淋巴瘤治疗中的作用。其中一项研究在完成一个简短的基于CHOP的化疗疗程后使用RT作为“巩固”疗法。尽管接受治疗的猫的数量太少，无法得出确切的疗效结论，但这种治疗（每天1.5gy，总共十次）似乎可以耐受。52第二项研究评估了化疗复发后全腹部放疗（每2天一次，每次4Gy）作为补救治疗。11只猫中有10只猫有临床改善，放疗后中位生存期为7个月。53
骨髓/干细胞移植人类某些类型的淋巴瘤和白血病中常用的一种治疗方法是大剂量化疗和/或全身放疗，随后进行自体造血干细胞（HSC）或骨髓移植，以“拯救”患者免受致命的骨髓抑制。一个联合化疗方案，结合大剂量环磷酰胺和自体骨髓救援已经在犬进行了初步研究评估，并取得了令人鼓舞的初步结果。54一些专业团体为患淋巴瘤的犬提供了自体造血干细胞或骨髓移植项目。早期数据表明耐受性可以接受，55-57但仍缺乏确切的疗效证据。根据人类的经验，由于“移植物抗肿瘤”效应的发展，在同种异体而非自体移植后可以观察到更明显的抗肿瘤作用。关于异基因移植后患有侵袭性T细胞淋巴瘤的狗的长期存活有一个病例报告58；然而，该方法广泛应因识别单倍体供体的挑战而受到阻碍。免疫疗法单克隆抗体针对大多数人类B细胞淋巴瘤（如利妥昔单抗）上表达的CD20抗原的单克隆抗体改变了人类多种B细胞恶性肿瘤的治疗标准。在无痛性B细胞淋巴瘤/白血病患者中观察到显著的单药抗肿瘤活性，59并且当与标准治疗化疗相结合时，在中高级疾病患者中也观察到疗效的改善，而毒性没有增加。60–62令人惊讶的是，经过20多年的使用，抗CD20抗体治疗的抗肿瘤作用机制仍不完全清楚。与淋巴瘤细胞结合、通过Fc组分激活宿主免疫细胞（所谓抗体依赖性细胞毒性）、补体结合以及细胞表面CD20的交联导致细胞凋亡都是可能的机制。年，一种犬特异性抗CD20抗体通过美国农业部（USDA）获得了完全许可证（犬淋巴瘤单克隆抗体，B细胞；Blontress）。在美国农业部批准后进行的未发表的研究未能证明，与单纯接受常规治疗的狗相比，结果有所改善，而且人们担心抗体的特异性，导致其退出市场。学者们研制了第二种抗犬CD20单克隆抗体。该抗体与犬CD20具有良好的结合特性，在实验犬体内有B细胞缺失的证据，在犬淋巴瘤小鼠异种移植模型中也有抗肿瘤活性的证据。63,64这种抗体的发展现状尚不清楚。淋巴瘤疫苗以CD20为靶点的异种DNA疫苗已获得美国农业部的有条件批准，可用于治疗犬B细胞淋巴瘤，其目的是产生一种类似利妥昔单抗的抗CD20抗体反应。该产品的疗效尚不清楚，但正在进行的随机安慰剂对照试验。在一项对42只狗进行的非随机、非对照的双臂研究中，Gavazza和他的同事们评估了基于COP的化疗和基于端粒酶逆转录酶（TERT）的疫苗。在8周诱导COP方案后病情缓解的狗继续维持化疗和疫苗接种。有趣的是，虽然两组之间的首次缓解时间没有差异，但接种疫苗组的MST显著改善（76.1周比29.3周）。大多数接种的狗对TERT有可检测的T细胞反应，并且肿瘤TERT的表达与接种患者的生存率之间存在潜在的相关性。试验的缺陷有缺乏随机化或主动对照组，非标准的补救治疗，以及缺乏组间已知预后因素的比较。此外，目前尚不清楚，在接受更“最优”（如基于CHOP）化疗方案治疗的狗身上是否能实现类似的益处。这种疫苗的监管状况不得而知。第二项研究通过一项随机、安慰剂对照、双盲试验，评估了以自体热休克蛋白肽伴侣（HSPPC）为基础的疫苗联合化疗治疗B细胞淋巴瘤的犬。66只19只狗随机接受CHOP为基础的HSPPC疫苗或安慰剂化疗。安慰剂组包含更多的V期患者和更多的b亚期患者；这些差异没有统计学意义，可能是因为动物数量较小。接种疫苗的患者第一次和第二次PFI的中位数较长（分别为vs41天和vs32天），两组之间的副作用没有差异。非常小的试验动物数量和一些已知的有利于接种组的强大预后因素的不均匀分布可能导致安慰剂组意外的不良结果。这种疫苗的监管状况不得而知。T细胞疗法嵌合抗原受体工程T细胞（CAR-Ts）的应用是人类淋巴恶性肿瘤治疗的最新进展之一。CAR-Ts通过基因工程表达一种合成的T细胞受体，该受体靶向于淋巴相关表面抗原并具有固有的激活域。这允许以MHC不受限制的方式识别目标抗原，并且不需要第二个细胞激活信号。目前有靶向B细胞表面抗原CD19、CD22和CD30的CAR-T，67–69并且即使在严重预后不良的患者中，也有显著的ORR改善，食品和药物管理局（FDA）批准CD19CAR-T产品（tisagenlecleucel，Kymriah）用于治疗人类复发/难治性大B细胞淋巴瘤。在单臂枢轴试验中，ORR为50%（32%CR），MRD未达到，中位随访时间为9.4个月。70一项初步研究已经制作了针对CD20的犬CAR-Ts，并证明了这些细胞的特异性和体外细胞毒活性。然而，临床抗肿瘤作用的证据尚未发表。71另一项研究评估了未受感染但激活和扩增的犬自体T细胞治疗少数犬B细胞淋巴瘤的安全性和有效性。72这些细胞在体内持续存在并与肿瘤组织结合，当与单纯化疗的历史对照犬相比，将这些细胞添加到传统的CHOP中似乎可以改善预后。小分子抑制剂磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）是一种细胞内激酶，在多种癌症中是一个关键的信号传导节点，犬淋巴瘤中存在PI3K通路失调的证据。73–75药物idelalisib（Zydelig）是一种口服的PI3Kδ亚型（PI3Kd）抑制剂，年被批准用于治疗人类B细胞肿瘤。76RV是一种口服的PI3Kd抑制剂，已在淋巴瘤犬的I/II期研究中进行了评估。在最佳生物剂量下，ORR为77%（3%CR），总的中位进展时间为25.5天。在B细胞和T细胞淋巴瘤中均观察到活性。肝胆道和胃肠道不良事件最常见。77RV已被美国食品和药物管理局兽医中心（FDA-CVM）批准用于治疗犬淋巴瘤的MUMS（主要品种中的少量使用），但目前尚未获得批准。Verdinexor（KPT-）是一种被称为exportin-1（XPO-1）的蛋白质的口服抑制剂，其负责多种重要肿瘤抑制基因的结合和核输出。在体外，verdinexor对犬淋巴瘤细胞显示出特殊的疗效，在一项临床试验中，在最初的剂量发现研究中，17只狗中有2只观察到了客观的反应，它们都是患淋巴瘤的狗。在一个小的淋巴瘤扩大队列中，6只狗中的另外2只观察到反应，持续35天和天。78最近的一项II期研究报告ORR为37%（T细胞淋巴瘤犬为71%），MRD为18天。79胃肠道毒性，包括食欲减退、腹泻、呕吐和体重减轻，是最常见的不良反应。Verdinexor已经被FDA-CVM批准用于犬淋巴瘤治疗，但目前还没有得到批准。年，FDA-CVM有条件批准琥珀酸拉巴昔丁（TanoveaCA1）用于治疗犬淋巴瘤。雷巴昔丁是鸟嘌呤核苷酸类似物9-（2-膦酰甲氧基乙基）鸟嘌呤（PMEG）的双前药。雷巴昔丁在细胞内水解成cPrPMEDAP，然后脱氨成PMEG。然后将PMEG磷酸化为PMEG二磷酸（PMEGpp），PMEG二磷酸是主要DNA聚合酶的有效抑制剂。雷巴昔定已被证实能抑制DNA合成，导致S期阻滞和诱导淋巴肿瘤细胞凋亡。80每3周静脉滴注一次拉巴昔丁，每次30分钟。据报道，根据免疫表型和预处理程度，有效率为50%至85%，80–82并且交替使用雷巴昔定和多柔比星，结果与基于CHOP的传统疗法治疗犬淋巴瘤的结果相似：ORR为84%（68%CR），总中位PFI为天。83与治疗淋巴瘤的许多细胞毒性药物一样，在患有B细胞疾病的狗身上观察到改善的结果。81,82在犬皮肤型T淋巴瘤（CTCL）也可观察到抗肿瘤活性。除胃肠道和血液学不良反应与其他细胞毒性药物相似，可发生累积性皮肤病，也可观察到罕见的、假定为特异性的延迟性肺纤维化。雷巴昔丁不是MDR底物，也不能穿透血脑屏障（VetDC公司，资料存档）。
小结综上所述，虽然伴发动物淋巴瘤是一种很少能治愈的疾病，但在大多数情况下它可以得到有效的治疗。治疗通常耐受性很好，患者的生活质量也很好。近年来，在治疗这一常见疾病方面取得了重大进展，我们希望今后几年也能取得同样重大的进展。OncoVetDu
