ASH热点抢先看·中国自主创新BTK抑制剂奥布替尼为B细胞淋巴瘤治疗带来新突破！
血液学领域一年一度的盛会——ASH年会在12月4日-8日云召开，大会中一些新的研究结果往往能够为全世界血液领域的学者打开新视野，为血液领域，尤其是血液肿瘤领域的治疗拓展新的治疗思路，这其中包括CLL、MCL在内的B细胞淋巴瘤治疗效果仍不满意，传统的治疗方案不良反应严重，直到BTK抑制剂的出现，其治疗才迈上了一个新台阶。目前已有的BTK抑制剂，由于药物分子结构及靶点选择的不够精准，尚存在个体间差异较大、脱靶效应等不足，需要更有效安全的BTK抑制剂，来满足治疗需求。诺诚健华公司自主研发的新型BTK抑制剂奥布替尼，进一步优化了药物分子结构，疗效及安全性得到进一步提升。奥布替尼携3项最新数据亮相本次ASH会议，那么今天我们就抢先看一下奥布替尼的最新研究结果！
奥布替尼、ASH、CR率、停药率、不良事件
一、奥布替尼BTK靶点占有率个体间差异小，持续24小时奥布替尼采用固体分散体技术，可迅速提高血药浓度，其血药峰值浓度(Cmax)是其他BTK抑制剂的2-10倍；因此，奥布替尼的BTK靶点占有率接近%，且个体间差异小，可有效避免因个体差异导致的部分患者BTK抑制效果不佳。同时，奥布替尼BTK高占有率可持续24小时，每日一次给药，即可持续占有BTK。
1.ChenLS,etal.Blood.;(21):-.2.ByrdJC,etal.NEnglJMed.Jan28;(4):-32.3.ConstantineS.Tam,etal.Blood.;(11):–.二、r/rCLL/SLL：14.3个月中位随访时间，ORR91.3%，CR率10%奥布替尼单药治疗r/rCLL/SLL的临床II期的最新研究于12月5号（太平洋标准时间）在ASH上正式发布[0]，这项研究纳入了80例罹患r/rCLL/SLL的中国患者，患者中位年龄为60岁，70%的患者Rai分期为Ⅲ或Ⅳ期，Binet分期均为B或C期，Ann-Arbor分期均为Ⅲ或Ⅳ期，所有患者接受奥布替尼mgQD口服给药，每28天为一个治疗周期，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。研究结果显示：中位随访14.3个月时，奥布替尼ORR高达91.3%，CR率达10%，高于伊布替尼及泽布替尼在相近治疗时间时的ORR和CR结果，并且达到了传统BTK抑制剂伊布替尼5年随访时CR。奥布替尼缓解快速，且缓解深度更佳。
非头对头比较
*国内患者占比85%注：数据截止日期年2月1日
1.PresentedbyWeiXuatASH.2.XuW,etal.JHematolOncol.May11;13(1):48..3.HuangX,etal.CancerMed.Apr;7(4):-55.4.ByrdJC,etal.ASCOposter.5.PlutaA,etal.HematolOncol.;37(S2):86–87.
三、r/rMCL：16.4个月中位随访时间，ORR87.9%，CR率34.3%（CT评估）奥布替尼单药治疗r/rMCL的临床II期的最新研究于12月6号（太平洋标准时间）在ASH上正式发布，这项研究纳入例中国r/rMCLL患者，中位年龄为62岁，大多数患者为晚期，94.4%的患者为III-IV期，所有患者接受奥布替尼单药治疗。研究结果显示：中位随访16.4个月时，ORR达87.9%，基于CT评估的CR率达34.3%，93.9%的患者实现了疾病控制，ORR及CR优于传统BTK抑制剂随访41个月时的结果。奥布替尼随访16.4个月，中位PFS及OS均未达到。
四、激酶选择性更佳，治疗安全性更高奥布替尼通过对分子结构的优化，获得更小的空间夹角，减少氢键位点，去除手性中心，这些使其在已有BTK抑制剂中拥有了最佳的激酶选择性，在对种激酶的KINOMEscan测定中，奥布替尼1μM仅对BTK有90%的明显抑制作用，而对其它激酶并无明显抑制作用。如果激酶选择性差，就可能因为抑制其他激酶，进而引起相关不良事件，如抑制TEC会导致出血和房颤，抑制EGFR会导致腹泻和皮疹等等，奥布替尼激酶选择性最佳，几乎不会抑制其他无关激酶，因此可以降低相关不良事件的发生风险。
Dataonfile.之前所述的两项最新研究结果均表明，与其他BTKi相比，奥布替尼≥3级特定不良事件的发生率更低（房颤、腹泻、出血、高血压、感染、第二原发肿瘤），其中在r/rCLL/SLL的临床II期研究中，没有出现房颤及第二原发肿瘤的报道，≥3级高血压也没有发生。在r/rMCL的临床II期研究中，未观察到与治疗相关的≥3级胃肠道毒性反应（恶心、呕吐、腹泻）以及心脏毒性反应（房颤等），也未观察到严重出血事件。在治疗r/rCLL/SLL和r/rMCL中，奥布替尼因AE导致的停药比例也非常低，分别仅有7.5%和2.8%。在未来，为了进一步提升淋巴瘤的治疗效果，有很多联合治疗方案都值得探索，例如奥布替尼联合BCL-2抑制剂，奥布替尼联合CD20等，奥布替尼良好的安全性可以不增加治疗过程中的相关毒副作用，有利于联合方案的推进和广泛应用，是联合治疗的最佳配伍。
五、为其他B细胞恶性肿瘤的治疗提供了更佳选择第三项新研究是奥布替尼单药治疗血液肿瘤的安全性汇总分析，于12月5日（太平洋标准时间）在ASH会议上正式发布。这项汇总分析纳入了奥布替尼5个单药研究共例患者，其中r/rMCL例，r/rCLL/SLL80例，r/rMZL39例，r/rWM17例，r/rPCNSL/SCNSL24例，患者中位年龄60岁，治疗中位时间11个月。
治疗11个月间，奥布替尼治疗相关的严重不良事件发生率仅14.7%，例患者中，只有1例患者发生轻微房颤（1级），没有任何患者发生≥3级的房颤，患者因AE导致的停药比例仅5.3%，而其中与奥布替尼治疗相关的更是只有2.3%。
这项汇总分析表明，在长期治疗过程中，奥布替尼对多种B细胞恶性肿瘤显示了良好的安全性和耐受性。我们认为奥布替尼以及以奥布替尼为基础的联合方案，不仅是CLL、MCL的治疗选择，还为MZL、WM、DLBCL、CNSL等B细胞恶性肿瘤带来了更佳的治疗选择。
END年11月19日、年1月16日，奥布替尼用于治疗R/RCLL/SLL、R/RMCL患者的新药上市申请已经获国家药监局受理。除已经提交NDA的CLL/SLL，MCL适应症外，亦在中国开展MZL、CNSL,WM及DLBCL亚组患者的疗效评价研究；在美国，奥布替尼针对B细胞恶性肿瘤的临床试验已经获批I/II研究进行中。针对多个淋巴瘤亚型的国际研究正在包括中国、美国在内的多个国家展开。此次奥布替尼携3项最新研究成果亮相ASH后，相信会给全世界血液肿瘤的治疗带去更多的信心。我们也衷心希望奥布替尼可以尽早获批更多适应症，为中国以及全世界的广大淋巴瘤患者带去希望。
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