年，我国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）相继于9月12日和10月22日分别受理帕博利珠单抗联合标准化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌（NSCLC），以及帕博利珠单抗联合标准化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌，并给予这两个适应证的申请快速审评的资格。这两个适应证一旦获批，意味着PD-1单抗在国内首次被纳入晚期肿瘤的一线治疗方案。
临床一线应用PD-1单抗需要给予什么考虑？如何判断是单药还是联合治疗？如何判断是否采用序贯治疗？不同的PD-1单抗能否替换使用？带着这些问题，记者在年CSCO举办的肿瘤免疫治疗高峰论坛上医院肿瘤内科主任陈嘉教医院呼吸与危重症科主任胡成平教授，请他们为我们答疑解惑。
陈嘉教授医院肿瘤内科主任医师从事肿瘤内科临床工作30余年，有丰富的临床经验。江苏省抗癌协会理事中国临床肿瘤学会（CSCO）理事江苏省抗癌协会化疗专业委员会副主委江苏省抗癌协会姑息治疗委员会副主委中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向专委会委员中国腹部肿瘤治疗委员会委员中国医促会神经内分泌委员会委员中国肿瘤外科杂志编委临床肿瘤学杂志编委
胡成平教授医院教授，主任医师，医学博士，留美博士后博士生导师、医院呼吸内科主任、呼吸研究室主任中华医学会呼吸病学会湖南分会副主任委员中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员中国抗癌协会肺癌专业委员会常委中国医师协会内镜医师分会呼吸科内镜专家委员会副主委中国医师协会呼吸医师分会第一届委员会常务委员《中华结核与呼吸杂志》等多种杂志的特约编委、常务编委、编委
当前无驱动基因突变的晚期非鳞非小细胞肺癌的治疗现状
陈嘉教授：在国内，非小细胞肺癌中的腺癌发病率约占60%，其中EGFR驱动基因突变的患者占了一半，ALK突变的患者占5%，靶向药物治疗是这部分患者的标准一线治疗方案，抗肿瘤效果好，患者生存率高。没有驱动基因突变的非小细胞肺癌患者，治疗方案仍然以化疗为主；治疗非鳞非小细胞肺癌，也可以选择化疗联合抗血管生成药物的方案，但是无疾病进展的生存期（PFS）和总生存期（OS）都不是很令人满意，临床上仍然有巨大的未被满足的医疗需求。
PD-1单抗联合化疗是否有协同作用
胡成平教授：如果不选择优势（PD-L1高表达）人群，在所有非驱动基因突变的患者中，PD-1单抗单药治疗的有效率在20%左右。化疗的治疗有效率一般在30%~40%。而KEYNOTE-研究结果显示，PD-1抑制剂联合化疗治疗的客观缓解率是标准化疗治疗的2.5倍，而且联合治疗组患者死亡风险也降低了一半。所以，总体来说，这个临床研究的数据告诉我们联合治疗是1+1＞2的。
从药理机制上来说，化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，肿瘤细胞会释放出新抗原，从而激活或者上调人体的免疫功能，所以我觉得是比较好的。另外，化疗药物也可以消除肿瘤细胞本身对免疫系统的一个抑制作用，但是现在还不清楚免疫治疗对化疗是否有一个正向调节的作用。
PD-1单抗要用得早
陈嘉教授：PD-1单抗进入一线治疗方案带来的一个好处是免疫治疗可以早期开始。早期的免疫治疗的研究都是从二线治疗——也就是化疗失败以后——开始，但是二线治疗的结果往往不如一线治疗的结果。这是因为重度治疗的患者在化疗疗程结束以后自身的免疫功能下降，这时再去用免疫治疗的话，疗效就不会很好。
如何选择PD-1单抗单药一线治疗
胡成平教授：如果选用PD-1单抗单药一线治疗就必须要做PD-L1的检测，PD-L1高表达的患者可以选择接受单药一线治疗，但是目前单药只能选择帕博利珠单抗，这是因为纳武利尤单抗单药一线治疗PD-L1≥5%的非小细胞肺癌的研究（CHECKMATE-研究）结果没有显示出比标准化疗带来更优越的生存获益。所以PD-1单抗单药一线治疗就不能选择纳武利尤单抗，而且单药一线治疗人群也只能局限在PD-L1高表达的患者中。
但是PD-L1表达大于50%的人群只占15%~20%的非小细胞肺癌人群，那我们还有80%~85%的患者怎么办？而免疫治疗加上联合化疗的方案可以让这部分患者也可以获益；所以我个人觉得PD-1单药一线治疗是有局限的，会排除了很多患者。
当然，如果一个药能治好所有患者就绝对不用两个药。但是免疫治疗的一个关键问题就是还没有找到特别好的生物标志物。如果能够找到像EGFR这样的靶点，当然就会像靶向治疗一样选择针对性更强的单药治疗。
免疫联合化疗治疗的不良反应
陈嘉教授：化疗本身会带来化疗的毒副反应，而免疫治疗也会带来免疫治疗的毒副反应，所以从两方面看，联合治疗必定会增加相应的一些毒副反应。但从现有的研究结果来看的话，免疫联合化疗方案带来的不良反应完全可以接受，一些免疫相关的不良反应并不是患者无法耐受或者是不可接受的。这些不良反应包括轻度的甲状腺炎，以及一些少见的皮疹或者是肝炎、肠炎等免疫性相关的不良反应。
所以从目前的临床研究结果来看，化疗联合免疫这种联合方式与既往的化疗联合抗血管生成药物治疗相比，它的不良反应我们认为可能更轻。
正在接受化疗的患者是否可以加用PD-1单抗
胡成平教授：如果一个患者已经接受了两个周期的化疗，这时是否可以联合免疫治疗？这要分几种情况来考虑。
如果化疗的疗效好，疾病有缓解，这部分患者可能对免疫治疗的效果也是好的，所以加用PD-1单抗效果好的概率会更大。
如果化疗效果不好，疗效不明显，这时加入免疫治疗以后是否能提升疗效呢？目前还缺乏足够的循证医学的依据来回答这个问题，也可能这时联合治疗没有效果，也有可能加入免疫治疗以后会有效果，或者联合之后，化疗开始起效果。
另外，还要考虑化疗效果不好是否和选用的化疗药物有关。比如说一个腺癌患者接受紫杉醇作为一线治疗方案后效果不好，如果在这时考虑加用PD-1单抗治疗，是否可以考虑把紫杉醇换成培美曲塞呢？所以免疫药物上市以后仍有很多临床应用的问题有待进一步研究，但是随着免疫治疗逐渐进入一线治疗方案，这样的起始使用单纯化疗方案的患者会越来越少。
关于PD-1单抗的临床超适应证应用
陈嘉教授：两个国产的PD-1单抗相继在年底获批，适应证是二线治疗恶性黑色素瘤和经典性霍奇金淋巴瘤。选择这两个小瘤肿作为治疗适应证，主要是药企希望可以快速获批并上市。总体而言，临床应用应根据获批的适应证。比如，如果一个国产PD-1单抗没有做过大型的治疗肺癌的III期临床研究，如果在临床上直接把它用于一线治疗非小细胞肺癌，那么就没有遵循循证医学证据，这种临床实践是不行的。
不同PD-1单抗单药一线治疗非小细胞肺癌所展示的两个截然不同的研究结果已经告诉我们，同是PD-1单抗，但临床治疗的疗效可能会完全不同。所以，如果一个PD-1单抗没有经过临床试验验证疗效和安全性，就直接把它推到肺癌一线治疗中去，你说可能吗？因此，不是说一个药便宜，就可以超适应证应用于临床。如果获批的适应证是治疗霍奇金淋巴瘤，那只能在这个适应证上面很好地去使用；是否能治疗肺癌，还要看将来的临床研究结果。
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