脑梗死和恶性肿瘤均是导致死亡和残疾的主要原因，两者独立又相互影响，脑梗死患者中恶性肿瘤发病率较普通人群明显增高，脑梗死又是恶性肿瘤的常见并发症。早在年，Trousseau首次提出胃癌患者易发生静脉血栓形成，之后将恶性肿瘤患者在其发病过程中因凝血和纤溶机制异常而出现的所有临床表现统称为Trousseau综合征。新近研究显示，恶性肿瘤合并脑梗死的患者中，20％-40％无常见的卒中危险因素，其脑梗死发生可能与恶性肿瘤有关，被称为恶性肿瘤相关性脑梗死。
1发病机制约7％恶性肿瘤患者在临床过程中出现了症状性脑血管病，尸体检查资料表明，15％的恶性肿瘤患者有脑血管病证据。恶性肿瘤患者脑梗死发病率是一般人群的1.5倍，复发率也明显增加，6个月内缺血性卒中复发率高达16％。
根据急性卒中Org治疗试验（thetrialofOrginacutestroketreatment，TOAST）分型标准，恶性肿瘤患者缺血性卒中的病因构成可分为隐源性（约50％）、心源性（约20％）、大动脉粥样硬化性（约15％）、脑小血管病（约10％）、其他少见原因（约5％）。传统脑梗死危险因素包括年龄、性别、高血压病、糖尿病、冠心病、高脂血症、吸烟、酗酒、高半胱氨酸血症等。而恶性肿瘤患者比例较无恶性肿瘤的脑梗死患者明显增高。合并有卒中传统危险因素的恶性肿瘤患者，脑梗死发病原因为以恶性肿瘤为主导还是以卒中传统危险因素为主导，目前尚无统一共识，对以多动脉供血区域脑梗死病灶患者，D-二聚体水平明显升高，MR血管成像未见责任动脉狭窄者考虑恶性肿瘤相关性大。故目前认为，恶性肿瘤患者脑梗死的发生除传统的卒中危险因素作用外，存在恶性肿瘤特有的致病机制，如由于瘤性栓塞、直接压迫头颈部动脉血管壁导致缺血性卒中发生，以及恶性肿瘤引起的血液高凝状态、恶性肿瘤的放射治疗及化学疗法和激素剥夺治疗相关性卒中等。
1.1血管壁损伤
1.1.1非感染性血栓性心内膜炎（nonbacterialthromboticendocarditis，NBTE）：NBTE可能是恶性肿瘤患者缺血性卒中的最常见原因之一。血栓可直接从左心室、左心房内膜脱落堵塞脑血管导致脑梗死的发生，但患者生前诊断NBTE的较少，死后诊断NBTE的患病率可增加到32％。黏液腺癌是发生NBTE最常见的恶性肿瘤病理类型。Taccone等收集的24例（0.4％）恶性肿瘤合并脑梗死患者中，8例脑梗死病因是NBTE，是该研究中发生脑梗死最常见的病因；8例中，1例经食管超声心动图（transesophagealechocardiography，TEE）诊断NBTE并经尸体解剖确诊。TEE是检测心内血栓、赘生物及肿物的优势方法，故临床工作中建议对存在高凝状态的恶性肿瘤患者加强TEE检查，提高NBTE的检出率。
1.1.2放射性血管病：包括颈动脉及颅内动脉病变，主要指颈部及头部放射治疗后出现放射治疗区域内的血管内皮质、弹力层等破坏，纤维组织增生，造成血管闭塞或破坏继而出现脑梗死。一般在颅内恶性肿瘤、鼻咽癌、甲状腺癌、淋巴瘤、腮腺癌等放射治疗后发生。放射治疗对血管壁的损伤既有短期效应又有远期效应。年，vanDijk等研究了例在和年诊断恶性肿瘤并接受颅脑放射治疗（cranialradiationtherapy，CRT）或（和）横膈上放射治疗（supradiaphragmaticradiationtherapy，SDRT）的儿童幸存者，其卒中风险明显增高（HRCRT＝8.15，95％CI：2.85-23.3；HRSDRT＝4.04，95％CI：1.76-9.26），并呈剂量依赖型（HRCRT＝1.02Gy^-1，95％CI：1.01-1.03；HRSDRT＝1.04Gy^-1，95％CI：1.02-1.05）。每8例幸存者中有1例在平均年龄45岁时出现了症状性卒中，表现为脑梗死（12例）、短暂性脑缺血发作（TIA，5例）、脑出血（10例），中位潜伏期约24.9年。
目前除头颈部放射治疗已被确定为脑梗死的一个重要危险因素外，肺癌术后放射治疗也增加脑梗死风险。Hung等研究发现，肺癌手术＋放射治疗组较单纯手术组患者脑梗死发病率明显增高（HR＝34.74，95％CI：6.35-.00；P＜0.01）。这一观察结果表明，放射治疗通过损伤病灶周围血管，激活一系列的炎性反应及凝血过程，导致血管闭塞。但有观点认为，放射治疗本身代表着癌症活动度高，积极治疗的恶性肿瘤患者，尤其是D-二聚体水平高的患者，面临发生缺血性卒中的高风险，然这一发现可能部分存在混杂偏倚。
1.1.3恶性肿瘤栓塞：恶性肿瘤脑栓塞多见于恶性肿瘤晚期累及心、肺的患者，以及恶性肿瘤手术治疗者，其因术中对肿瘤组织的牵拉、挤压导致血管内血栓脱落。最近报道有特殊手术方式，如左肺上叶切除术患者，恶性肿瘤栓子沿动脉血流分布进入血液循环，闭塞脑动脉导致缺血性卒中。Yamamoto等共纳入例肺癌手术治疗患者，6例30d内发生急性脑梗死，其中5例行左肺上叶切除术，增强CT均明确左肺上静脉血栓形成。经多因素分析发现，左肺上叶切除术是脑梗死发生的独立危险因素（P＜0.）。心房黏液瘤是最容易发生栓塞的实体肿瘤，其黏液瘤表面的血栓或肿瘤碎片易脱落形成栓子，导致缺血性卒中；而其他实体肿瘤发生栓塞相对较少见。
1.1.4其他：颈部恶性肿瘤可因直接压迫或浸润头颈部动脉血管壁导致缺血性卒中发生。其他少见病因，如恶性肿瘤继发的真菌或细菌感染性心内膜炎栓子脱落导致脑栓塞、转移性血管肉瘤和中枢神经系统血管内淋巴瘤阻塞颅内血管发生多发性脑梗死等。Hung等报道了2例妇女在2个月内迅速复发的脑梗死，均经头部MRI显示双侧脑梗死进展，并根据脑组织活检病理证实血管内淋巴瘤的诊断。
1.2血液高凝状态
血液高凝状态可通过颅内动脉内微小血栓、弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）及少见的非转移性脑静脉血栓形成等发生脑梗死。Seok等研究无传统卒中危险因素的恶性肿瘤合并脑梗死患者，应用多普勒超声检测发现，双侧颈内动脉血流微小栓子信号数量与血浆D-二聚体水平呈正相关，更直接地显示血液凝固性升高导致的血管内微小栓子形成，可能导致恶性肿瘤相关脑梗死的发生。目前的研究结果表明，形成恶性肿瘤相关的高凝状态有两方面因素，一是恶性肿瘤细胞直接刺激血栓形成；其次是恶性肿瘤细胞与机体免疫的相互作用引起出凝血功能紊乱，包括血小板增多及活化、血管内皮细胞损伤、纤维蛋白原增加、促凝因子增多、抗凝物质减少等。此外恶性肿瘤患者长期卧床使血流缓慢淤滞，抗恶性肿瘤药物治疗和利尿药的应用引起患者食欲下降而致严重呕吐和营养不良、使用甘露醇等脱水剂治疗、手术治疗相关的麻醉意外、术中出血等，可能导致血容量相对减少，血液浓缩，促发血栓形成。
1.2.1恶性肿瘤细胞的促凝活性：恶性肿瘤患者体内促凝物质的增多可促进血栓栓塞性疾病的发生，主要的促凝物质包括组织因子（tissuefactor，TF）、癌性促凝物质、恶性肿瘤细胞分泌的胞囊。TF在一些实体恶性肿瘤中均有高表达，但正常组织中也含有大量的TF，其表达并不是恶性肿瘤激活的唯一机制。恶性肿瘤组织中还含有一种不依赖于凝血因子Ⅵ的促凝活性酶，被称为癌性促凝物质，其本质是一种半胱氨酸蛋白酶，可依赖维生素K直接激活凝血因子X。近期发现，恶性肿瘤细胞分泌的胞囊也可能通过独立于TF的机制引起出凝血功能紊乱。Bang等的研究报道，恶性肿瘤细胞介导产生的胞囊与D-二聚体水平呈正相关（r＝0.，P＜0.01），较其他传统危险因素相关的卒中患者，其在恶性肿瘤相关性脑梗死患者中明显升高且差异有统计学意义（r＝0.，P＜0.01），而进一步分析提示，其中TF阳性囊泡与D-二聚体水平相关性差（P＝0.），故考虑恶性肿瘤细胞分泌的胞囊通过诱导独立于TF的高凝状态而在缺血性卒中的发生中起重要作用。
1.2.2恶性肿瘤患者抗凝活性的降低：多数恶性肿瘤患者出现凝血活性亢进的同时，往往还存在抗凝活性的减低，如抗凝血酶III、蛋白C水平的改变，可能对加速血栓形成或对DIC有重要影响。
高凝状态除以上恶性肿瘤本身因素外，还可能与放射治疗及化学疗法等治疗的溶瘤反应、药物、围手术期应激、长期卧床和需要长期留置深静脉导管等相关。现有报道增加血栓形成风险的药物有：（1）抗恶性肿瘤化学药物治疗，如应用顺铂、卡铂、环磷酰胺、丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤可使蛋白C、S缺乏，抗凝血酶Ⅲ减少；（2）应用激素类药物，如他莫昔芬、地塞米松可刺激血小板生成，增加凝血因子浓度、活性和α-纤溶酶抑制物，阻止活化凝血因子的清除，减少肝素释放和纤维蛋白的溶解；（3）恶性肿瘤病灶出血使用止血药，如凝血酶等；（4）化学治疗期间的支持治疗药物，如促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子等。
2临床特点2.1发病时间
来自瑞典年至年全国癌症登记研究发现，从恶性肿瘤被诊断的时间算起，半年内脑梗死的发病率为1.6％，半年至12个月的发病率为1.1％，1-5年的发病率为1.1％，脑梗死在恶性肿瘤诊断最初6个月内及恶性肿瘤晚期发生率最高，可能是因恶性肿瘤介导的高凝状态及血栓形成风险与恶性肿瘤活动紧密相连，同时表明恶性肿瘤患者长期存在发生脑梗死的高风险。
2.2恶性肿瘤类型
Motoyasu等的研究中以结直肠癌（20.2％）、前列腺癌（15.6％）、乳腺癌（12.7％）、泌尿系统恶性肿瘤（10.％）、女性生殖系统恶性肿瘤（6.2％）、肺癌（4.5％）最为常见。Chen等的研究中，恶性肿瘤类型以肺癌（54.41％）、结直肠癌（15.08％）、肝癌（11.73％）最为常见。这些研究结果可能与不同地区各种恶性肿瘤的患病率不同而有所差异。
2.3病理分型
现有研究结果表明，血栓栓塞事件与低分化腺癌相关。有实验结果表明，与腺癌分泌的黏蛋白（包括选择性P-蛋白与选择性L-蛋白）与TF结合激活血小板促进血栓形成有关。Blom等认为，黏液性肺腺癌血栓性并发症的发病率（66.7/0）大于肺鳞状细胞癌（21.2/0）等非小细胞肺癌（HR＝3.1，95％CI：1.4-6.9）。但也有研究提示，病理组织学类型在脑梗死组与非脑梗死组间差异无统计学意义（OR＝0.60，95％CI：0.12-2.85；P＝0.53）。
2.4恶性肿瘤分期与脑转移关系
急性缺血性卒中最常发生在恶性肿瘤进展期，特别有外周转移的患者。目前已知神经系统恶性肿瘤确诊后的6个月内卒中发生率是所有其他恶性肿瘤类型中最高的，但因脑转移和卒中在影像学上较易混淆，故多数研究将合并有脑转移的病例剔除。目前，Motoyasu等研究首次报道，脑转移是恶性肿瘤患者脑梗死发生的独立危险因素（OR＝5.24，95％CI：1.72-16.10；P＝0.），可能与恶性肿瘤细胞浸入血管或恶性肿瘤细胞栓塞有关，也可能是脑转移灶分泌促凝物质，使局部周围组织处于高凝状态，导致脑梗死发生。
2.5其他
恶性肿瘤相关急性脑梗死的症状和体征包括突然起病、意识障碍、言语不清、单肢体瘫痪或偏瘫、中枢性面舌瘫局灶性神经功能缺失症候群，与传统脑梗死相比差异无统计学意义。临床需注意的是，恶性肿瘤患者在发生脑梗死时合并有其他凝血功能紊乱导致的疾病，如颅外其他动脉栓塞、无菌性血栓性心内膜炎、DIC、静脉栓塞（肺栓塞、DVT）中一种或几种同时发生。恶性肿瘤相关性的脑梗死患者往往有更低的身体质量指数、低血红蛋白、低白蛋白及甘油，以及凝血酶原时间（prothrombintime，PT）及活化部分凝血活酶时间（activatedpartialthromboplastintime，aPTT）缩短。
3临床实验室指标及影像学特点3.1临床实验室指标
3.1.1D-二聚体：外周血D-二聚体水平增高是恶性肿瘤相关脑梗死的重要临床特点，是恶性肿瘤合并脑梗死患者预后差的独立危险因素。血浆D-二聚体是凝血及纤溶活化的分子标志物，在一定程度上反映恶性肿瘤患者高凝状态的严重程度。在以往的研究中，恶性肿瘤患者D-二聚体水平与多普勒超声检测到颈动脉区血栓信号多少呈正相关（r＝0.，P＜0.01），发生无细菌血栓性心内膜炎频率更高；在区分急性多发性脑梗死（acutemultifocalembolicinfarction，AMEI）的病因上也有重要诊断价值。
Gon等的研究中，伴有隐源性脑梗死的恶性肿瘤患者D-二聚体水平为5.1（2.6-16.2）mg/L，而因传统卒中机制发生脑梗死的恶性肿瘤患者D-二聚体水平为2.6（0.9-7.6）mg/L，差异有统计学意义（OR＝1.77，95％CI：1.07-3.08；P＝0.02）。
恶性肿瘤相关性脑梗死，常在扩散加权成像（DWI）上表现为多血管区域病变，病因上需要与其他原因不明栓塞性卒中（embolicstrokeofundeterminedsource，ESUS）鉴别，而ESUS目前的研究病因主要以心房颤动为主，除两者原发疾病的症状、体征有区别外，很难从卒中的症状、体征及影像学上相鉴别，检测D-二聚体水平可一定程度上帮助鉴别两者。在Lee等的研究中，恶性肿瘤患者急性期D-二聚体水平［（9.42±0.22）mg/L］显著升高，亚急性期［（14.38±3.68）mg/L］仍保持升高，而单纯心房颤动引起的多发性脑梗死D-二聚体水平急性期［（1.21±0.22）mg/L］升高，亚急性期［（0.29±0.）mg/L］下降，发现可以通过D-二聚体水平≥2mg/L（OR＝10.5，95％CI：2.83-38.69；P＜0.01；敏感度68.4％，特异度85.7％，曲线下面积：0.±0.，P＜0.01）来区分AMEI的病因。
3.1.2其他：（1）国际标准化比值（internationalnormalizedratio，INR）：目前研究未发现INR水平与恶性肿瘤相关性脑梗死的发生存在相关性，但有研究提示，监测INR水平变化可能在恶性肿瘤相关性脑梗死患者溶栓治疗后出现出血转化方面具有预测价值。Cutting等研究入组36例恶性肿瘤相关性脑梗死患者，其中接受静脉组织型纤溶酶原激活剂（intravenoustissueplasminogenactivator，IV-tPA）治疗者9例，4例（4/9）患者出现出血转化，其中3例实验室指标可有INR升高至＞1.5或逆转组织型纤溶酶原激活剂（tPA），另1例患者INR升高至＞1.4。接受IV-tPA治疗但无出血转化的患者，其INR升高均＜0.3。故INR对脑梗死患者溶栓治疗后是否出现出血转化的预测作用，可进一步行大样本研究分析。（2）C反应蛋白：C反应蛋白水平可预测传统缺血性卒中预后，与系统性炎性反应、脑梗死体积和初始脑梗死严重程度相关。但目前研究表明，C反应蛋白对恶性肿瘤相关性脑梗死的预后预测价值较低，其原因可能与恶性肿瘤相关性脑梗死患者多因血液高凝机制而表现为多血管区域小面积脑梗死病灶，大面积梗死灶较少相关。
3.2影像学
影像学上首先需除外脑转移瘤，但有时新发脑梗死也可在CT或MRI呈环形增强，不易与脑转移瘤区别，结合临床治疗效果及4周后复查MRI增强检查，常可作出正确诊断。
恶性肿瘤相关性脑梗死在MRI上表现以累及多个动脉供血区的多个病灶、（微）栓子散射及不同阶段（早期、亚急性期、慢性期）的脑梗死病灶为特点；且现已被证明多发性DWI病变与复发性脑梗死的风险增加相关，存在高凝状态的恶性肿瘤相关脑梗死患者可通过MRI检查发现脑梗死病灶的不同阶段（早期、亚急性期、慢性期），可提示复发性栓塞可能。其次，影像学上可见脑梗死灶无症状出血转化发生率高且预后差。无症状在恶性肿瘤相关性脑梗死患者中常见，甚至发生在未溶栓的患者中。脑梗死出血转化率较高也可能与恶性肿瘤相关的凝血途径中断或由于潜在的脑血管疾病有关。按欧洲急性卒中合作组的标准，可分为出血性梗死（hemorrhagicinfarcts，HI）和脑实质血肿（parenchymalhematoma，PH），HI又分为梗死灶边缘小点状出血的HI-1型和脑梗死区内有较大融合斑点状影、无占位效应的HI-2型；PH又分为血肿不超过脑梗死区30％、伴有轻微占位效应的PH-1型和血肿超过脑梗死区30％、伴有明显占位效应的PH-2型。一项欧洲急性卒中回顾性（EuropeanCooperativeAcuteStrokeStudyII）研究发现，只有脑梗死后出现PH-2型患者早期临床恶化和长期预后差，对PH-1型尚存有争议。现有少量研究显示，恶性肿瘤相关性脑梗死的患者无论HI型和（或）PH型均可能提示预后较差。如Cutting等的研究中，36例恶性肿瘤相关性脑梗死患者中6例（16.7％）出现，2例为HI-1型，4例为PH-2型，其中4/6例HT患者3个月后出血早期神经功能恶化（mRS评分3-6分；P＝1），且无一例患者可以病情稳定后出院或接受放射治疗（P＝0.）。
目前恶性肿瘤患者中以脑梗死为首发症状的病例不少，故在临床工作中发现具有以上影像学表现的隐源性卒中，需考虑有潜在恶性肿瘤的可能。
4治疗4.1一级预防
目前恶性肿瘤相关性脑梗死的发病机制复杂，尚无一级预防治疗策略。在传统危险因素控制，如高血压病、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、高半胱氨酸血症治疗的基础上，积极抗恶性肿瘤治疗以减轻恶性肿瘤负荷，改善恶性肿瘤引起的高凝状态，是预防恶性肿瘤相关脑梗死的基础。恶性肿瘤患者一旦出现急性脑梗死，首先应争取时间，恢复脑血流循环，减少继发神经元死亡，改善神经功能缺损程度。脑梗死稳定后根据患者个体情况决定是否继续针对恶性肿瘤治疗。
4.2脑梗死急性期的治疗
恶性肿瘤患者脑梗死急性期治疗遵循《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》，在综合应用改善脑微循环的多种措施（如抗血小板聚集、抗凝、降纤、扩容、溶栓）等基础上，结合患者复杂病情以及部分患者血小板减少及高凝状态的存在，可侧重抗凝或抗血小板聚集的个体化治疗。低分子肝素较华法林治疗血栓有优越性，但不同类型的肝素（特别是依诺肝素和达肝素）治疗效果无差异。现研究多认为，符合溶栓适应证并排除转移性恶性肿瘤或出血等其他溶栓禁忌证后，静脉溶栓不增加当前非转移性恶性肿瘤相关性脑梗死患者出血性并发症风险，且临床症状明显改善，但在Cutting等研究中，9例接受IV-tPA治疗的恶性肿瘤相关脑梗死患者中，4例（4/9）患者出现出血转化，故此类患者的溶栓安全性仍有待多中心研究评估。
恶性肿瘤患者脑梗死复发率高，因此二级预防显得极为重要，但除常规抗血小板聚集及调脂治疗外，是否长期抗凝有效预防脑梗死复发及其安全性，目前无相关研究，脑梗死急性期后积极抗恶性肿瘤治疗是否能减少脑梗死复发风险、延长生存期及改善预后，目前国内外也尚无大样本研究。Navi等分析了1例46岁女性因短期内脑梗死复发合并肝脾梗死，胸部X线片发现肺占位病变，颈部淋巴结活检示低分化肺腺癌，在接受了4个周期的卡铂和紫杉醇化学治疗和cGy胸部放射治疗后，随访2年内未再出现血栓栓塞事件。因此针对恶性肿瘤的积极治疗，对减少肿瘤相关脑梗死发生可能有益，目前仍需要更多的大样本研究支持。
5预后恶性肿瘤患者发生脑梗死后预后差，早期神经功能恶化发生率、血栓事件复发率、住院率和病死率增加。目前认为早期神经功能恶化是恶性肿瘤相关性脑梗死患者临床预后的关键指标，与高D-二聚体水平和美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分高独立相关。Nam等发现高D-二聚体水平（OR＝1.11，95％CI：1.04-1.17；P＜0.01）和高NIHSS评分（OR＝1.08，95％CI：1.04-1.15；P＜0.03）是早期神经功能恶化事件发生的独立危险因素。Cutting等研究表明，因恶性肿瘤血液高凝状态引起脑梗死以及对恶性肿瘤治疗不积极的脑梗死患者，其功能预后相对差，而3个月预后良好的患者，其传统的危险因素如高血压病［改良Rankin量表（mRS）评分0-2分：mRS评分3-6分＝11/11∶22/34；P＝0.02］、糖尿病（mRS评分0-2分：mRS评分3-6分＝6/11∶8/34；P＝0.07）和高脂血症（mRS评分0-2分：mRS评分3-6分＝10/11∶14/34；P＝0.04）较预后差的患者患病率更高，预后与恶性肿瘤的类型（P＝0.33）、分期（P＝0.29）或恶性肿瘤病程长短（P＝0.37）无相关性。多变量分析结果显示，入院后NIHSS评分与功能预后独立相关（OR＝0.91，95％CI：0.84-0.98；P＝0.01）。
恶性肿瘤患者脑梗死发病率及复发率明显增高，发病机制复杂，临床上以D-二聚体水平增高及影像学上多个动脉供血区域的梗死灶为特点，目前尚无脑梗死一级预防策略，一旦发生脑梗死后致残率、病死率明显增高。在脑梗死急性期除抗凝、抗血小板聚集治疗外，溶栓治疗的安全性和有效性仍存在一定争议，脑梗死发生后继续积极抗恶性肿瘤治疗能否改善预后，目前尚无相关研究。
中国脑血管病杂志年4月第15卷第4期
作者：陆中华韩一平（第二医院呼吸内科）周瑛倪玲桂雪琼俞健华（医院老年病科）
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