本文原载于《中华眼科杂志》年第8期
眼眶淋巴瘤是成年人最常见的原发性恶性眼眶肿瘤，约占眼眶肿瘤的55%，占所有眼肿瘤的8%，男性和60岁左右老年人多见，双眼发病者占全部患者的10%[1,2]。发生在人体的眼眶淋巴瘤高达20多种，其中黏膜相关性淋巴组织（mucosa-associatedlymphoidtissuelymphoma，MALT）结外边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤（follicularlymphoma，FL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphoma，DLBL）、套细胞淋巴瘤（mantlecelllymphoma，MCL）较常见，尤其是MALT淋巴瘤，占发病总数的80%以上，其他还有NK/T细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤。眼眶淋巴瘤可为原发性，也可继发于系统性淋巴瘤[3]。鹦鹉热衣原体感染和自身免疫因素可能是引起眼眶淋巴瘤的病因。眼眶淋巴瘤临床表现根据不同的病变部位有所差异，通常表现为眼球突出和眼睑肿胀，可伴有疼痛和炎性反应，也可有结膜水肿、上睑下垂、复视、视力损伤、眼球运动受限、泪漏、泪囊炎、鼻泪道阻塞、异物感等临床表现[2,3,4,5]。一些眼眶MALT淋巴瘤患者可能会有自身免疫疾病病史，如甲状腺毒症、肉状瘤病或干燥综合征等，但这些疾病一般不会影响淋巴瘤的自然病程和结果[6]。临床上常用AnnArbor分期和T（tumor）N（node）M（metastasis）分期对眼眶淋巴瘤进行分期，并以此制定合适的治疗方案。组织学类型和临床分期是影响预后的主要因素[1]。
一、眼眶淋巴瘤诊断进展
对于典型的眼眶淋巴瘤，临床表现和影像学检查可高度怀疑为淋巴瘤，但并不能明确淋巴瘤的组织学类型，必须通过手术活体检查，采集足够的标本进行病理学检查，甚至检查免疫表型、分子生物学和基因重排检测等，方可作出确切判断[3]。
（一）临床诊断进展
眼眶淋巴瘤分期非常关键，因为眶外疾病的表现通常决定了治疗方案和预后情况。肿瘤分期的检查包括全血细胞计数、乳酸脱氢酶浓度、骨髓活体检查和全身CT扫描等影像学检查[7]。国外一项大型单中心研究发现，眼眶淋巴瘤是否累及骨髓并不影响原发眼眶淋巴瘤的临床结果，推断骨髓活体检查对于判断分期可能并不是必需的[8]；且眼眶淋巴瘤骨髓转移率很低，在一项包括60例患者的研究中，仅有1例转移至骨髓[9]。
1．血清学检查：
研究发现，在例MALT淋巴瘤标本中，有10例与IgG4相关（即IgG4∶IgG40%）。血清学检查结果显示，IgG4相关组的IgG、IgG1、IgG4、IgE和可溶性白介素2R感受器水平明显高于IgG4非相关组，前者血清IgM水平明显低于后者，但两者IgM均在正常范围之内，表明IgG4相关MALT淋巴瘤具有独特的血清学特征[10]。
2．影像学检查：
影像学检查在眼眶淋巴瘤临床诊断中起到重要作用，主要包括CT、MRI、A超和B超等。MRI是影像学中诊断眼眶淋巴瘤的金标准，可以反映病灶位置及周围结构累及情况，并可区分其他肿瘤和肿瘤样病变，对病变累及巩膜的敏感性也比其他影像学检查高。彩色多普勒超声显像检查可以显示肿块内部血流情况，也可显示与周围组织的关系。眼眶CT常用来评估眼眶淋巴瘤病变部位和范围。临床上常累及的部位主要为眼眶外上方，其次为内上方，下方较少[1,3,5]。
进一步的影像学检查需根据组织学和伴随症状决定。眼眶DLBL易向颅内侵袭，需行全脑MRI扫描和脑脊髓血流评估[7]。正电子发射断层影像（positronemissiontomography，PET）对发生全身转移的肿瘤敏感性高，因为其会对有高度侵袭性的转移细胞表现出更高的氟代脱氧葡萄糖（18FDG）活性。相反，由于眶外肌和脑实质对18FDG的摄取有干扰，或是由于肿瘤体积较小，PET在诊断眼眶淋巴瘤原发灶方面比传统影像学的敏感度低[11,12]。眼眶MCL常累及胃肠道和外周血液循环系统，因此需行消化内镜和血细胞计数检查以评估病情，约有3/4的MCL患者在疾病弥散时无明显临床症状[13]。
（二）不同组织学类型淋巴瘤的诊断进展
临床表现和影像学检查并不能最终明确淋巴瘤的病理学类型，手术活体检查取得组织样本进行病理学诊断是临床诊断淋巴瘤的必要路径。组织学分类是影响眼眶淋巴瘤预后的主要影响因素之一。最常见的眼眶淋巴瘤亚型是低度恶性的结外边缘区B细胞非霍奇金淋巴瘤。在我国，80%以上的眼眶淋巴瘤是MALT淋巴瘤，其次为FL（19%）和侵袭性淋巴瘤（15%~20%），如DLBL、MCL，还有更为少见的结外NK/T细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤[2,3,6,14]。相关研究报道指出，在同一眼眶组织中可有两种不同形态和表型的成熟B细胞，分别为MALT淋巴瘤和DLBL，镜下观察两种细胞之间有明显界限，推测可能是两种淋巴瘤并存，也可能是MALT淋巴瘤向侵袭性更高的病理学类型发展[15]。
1．MALT淋巴瘤：
眼眶MALT淋巴瘤预后优于其他类型，病灶的播散率和致死率低至5%[9]，5年无复发生存率为65%，累及其他系统的概率仅为5%~10%[16]。但眼眶MALT淋巴瘤是有长期复发风险的惰性淋巴瘤，AnnArbor分期的Ⅰ期患者化学治疗后随访5年的复发率为18%。单侧和双侧病变的复发率差异无统计学意义[8]。复发可发生在淋巴结、黏膜区域（包括口腔黏膜）、腮腺和肺组织，甚至皮下组织。复发后可以再行放射治疗控制，仍可取得良好的局部控制效果[17]。眼眶MALT淋巴瘤形态学上表现为边缘区的扩大，由较单一的小B细胞组成，作为惰性淋巴瘤，很少能看到细胞的有丝分裂，只有在转化为高等级肿瘤时，细胞的有丝分裂数才可能增加。免疫表型根据肿瘤细胞浆细胞分化程度的不同，表达为CD79a（+）、CD20（+）、CD43（+/－）以及免疫球蛋白重链或轻链的单型表达。细胞学区分低等级非霍奇金淋巴瘤和非典型性淋巴增生有困难[18]。眼眶MALT淋巴瘤分子学检查可见染色体置换，置换常见为t（11；18）（q21；q21）；t（1；14）（p22；q32）和变异体t（1；2）（p22；p12）；t（14；18）（q32；q21）；t（3；14）（p14.1；q32）。其他基因改变还包括异常体细胞变异引起的突变、自发性体细胞突变以及表现为删除和扩增的基因复制数量改变[19]。
2．FL：
是临床上第二常见的眼眶淋巴瘤类型，预后较好。FL常见的免疫表型有CD20（+）、CD10（+）、bcl-6（+）、bcl-2（+）、细胞质Ig轻链和重链（+）。染色体最常见的改变为t(14;18)(q32;q21)，在部分FL的细胞质或细胞核中还能见到bcl-10的表达，bcl-10是通过NF-kappaB通路对凋亡起调节作用的蛋白分子[3]。
3．DLBL：
是临床上第三常见的眼眶淋巴瘤类型，组织学上以中到大的B淋巴细胞弥漫性浸润为特点，常伴非典型有丝分裂。免疫表型CD20（+），p53蛋白免疫反应性越高，肿瘤细胞增殖率也随之增高[3]。
4．MCL：
临床并不多见，为仅占3%~10%的非霍奇金淋巴瘤，以男性患者多见，但其侵袭性更强，在少量报道眼眶MCL的文献中，患者临床表现为眼眶肿块，也可能表现为其他非特异性的临床症状。多数因眼部症状前来就诊的MCL患者，AnnArbor分期可达Ⅲ或Ⅳ期，常有大范围的淋巴腺体疾病和脾肿大，甚至骨髓转移。MCL在形态上表现为单一的小至中等大小的淋巴细胞，光镜下可将MCL分为4种亚型，即小细胞型、边缘区样型、多晶型和母细胞化型。免疫组织化学检查可表达CD19、CD20、CD22、CD5、CD43、bcl-2和bcl-1（细胞周期蛋白D1）[13]。SOX11作为一种新的鉴别标志物，在90%的MCL中有表达，可区别其他类型淋巴瘤。侵袭性较高的母细胞化型MCL可见p53基因突变。常见染色体置换有t(11;14)(q32;q32)[3,13]。
5．NK/T细胞淋巴瘤：
近年来，眼眶NK/T细胞淋巴瘤发病增多，表现为眼球突出、视力受损、眼睑皮肤红肿破溃，患者发病快，病变严重，预后很差。对于有些鼻型NK/T细胞淋巴瘤，即使积极行糖皮质激素治疗、化学治疗、放射治疗等，患者也可能在3个月内死亡[20]。此外，眼眶内病变也可增加软脑膜和中枢神经系统转移的风险[21]。NK/T细胞淋巴瘤中可见大量非典型淋巴细胞浸润血管壁，免疫组织化学反应可见CD2（+）、CD56（+）、细胞质CD3（+）、肿瘤细胞内抗体1（+）、穿孔素（+）和粒酶B（+）[3]。
（三）鉴别诊断
由于缺乏特殊的特征，眼眶淋巴瘤临床及影像学鉴别诊断非常广泛，包括炎性反应、良性淋巴增殖性病变、上皮性肿瘤、黑色素细胞瘤[22]。若侵犯结膜，可有结膜充血水肿，容易与结膜炎混淆。任何转移性病变、泪腺炎、炎性反应引起的团块以及其他良恶性肿瘤都要考虑眼眶淋巴瘤可能，如炎性假瘤、泪腺肿瘤或眼眶转移性肿瘤等。CT和MRI对某些眼眶淋巴瘤无特异性，容易与泪腺多形性腺瘤混淆，仅仅根据临床表现和影像学很容易被误诊，只有经过泪腺切除活体检查才能确诊[23]。以下仅列出几种特殊的病例，最终鉴别诊断还需行病理学活体检查。
1．淋巴组织反应性增生病变：
眼眶淋巴瘤容易在病理学上与淋巴组织反应性增生病变混淆，但是前者以单一的小B细胞为特征，后者表现为多样化的成熟小淋巴细胞。随着分子生物学及基因重排技术的发展，两者鉴别诊断的准确率得到极大提高[24]。
2．葡萄膜疾病：
需要强调的是，眼眶淋巴瘤和葡萄膜淋巴瘤有很多共同之处，B超和血管造影等辅助检查可判断疾病的严重程度，尤其在病变有轻微的巩膜外蔓延时，B超可以看到新月形增厚（通常为视神经旁）团块，当葡萄膜淋巴瘤伴眼眶淋巴瘤时，可见弥漫性脉络膜增厚。免疫荧光造影和血管造影也可以发现葡萄膜的累及病变[25]。眼眶淋巴瘤与葡萄膜炎也容易混淆。眼眶MALT淋巴瘤可表现为单侧全葡萄膜炎症状，如视力逐渐下降、前房闪光、玻璃体混浊、渗出性视网膜脱离、弥漫性色素脱失、黄斑水肿和视神经乳头炎，免疫荧光造影显示右眼视盘渗出，B超显示弥漫性脉络膜增厚等，但给予规范的糖皮质激素治疗无缓解。因此，任何表现为葡萄膜炎的患者须考虑伪装综合征，可行诊断性糖皮质激素治疗。若糖皮质激素治疗无效，需要考虑其他病因，包括要考虑淋巴瘤的可能[26]。
二、眼眶淋巴瘤治疗进展
眼眶淋巴瘤的治疗必须根据组织学类型、疾病分期、临床表现和视功能等情况综合制定。常规治疗包括手术、放射治疗、化学治疗和免疫疗法等[5,6,14,27,28,29,30,31]。组织学类型、病变分期、原发灶位置是影响疾病进展和治疗结果的重要因素。由于大多数原发性眼眶淋巴瘤表现为局限性病灶，因此在AnnArbor分期系统下都被归为Ⅰ或ⅠE期[3]。TNM分期系统无助于确认影响肿瘤复发的因素，T分期结果并不能预测生存率，但N1~4和M分期，即有淋巴结或远处转移的患者势必预后较差[1]。
1．手术治疗：
仅限于惰性淋巴瘤局限于结膜和眼眶的病变，如AnnArbor分期为Ⅰ期的局限性结膜MALT淋巴瘤。手术治疗的可行性仍存在争议。因为多数眼眶淋巴瘤弥漫性生长，术后复发率高。尤其出于对保留眼部功能的考虑，手术不作为首选治疗方法，但是手术取得组织样本进行病理学诊断，对下一步治疗有指导作用[31]。
2．放射治疗：
放射治疗是眼眶淋巴瘤的重要治疗方法，适用于各种分期和类型的眼眶淋巴瘤（尤其是MALT和AnnArbor分期为Ⅰ/ⅠE期的FL患者），质子和光子照射均可取得良好效果，放射治疗剂量根据肿瘤分级和类型决定。不同亚型的淋巴瘤对放射治疗的敏感性不同，所需剂量不同[14,17,28,32,33]。低剂量放射治疗是治疗眼眶MALT淋巴瘤的一线治疗方法，可对肿瘤起到很好的局部控制作用，但即使最初的临床治疗效果满意，病灶局部缓解率可达97%~%，眼眶MALT淋巴瘤AnnArbor分期Ⅰ期患者的5年期局部和系统复发率仍有20%，Ⅱ期患者更高。AnnArbor分期Ⅰ期眼眶MALT淋巴瘤患者放射治疗的剂量至少应达到30.6Gy。剂量过低容易复发，甚至是继发中枢神经系统病变[8]。但剂量过高也更易并发不良反应，所以建议放射治疗剂量应低于36Gy。早期眼眶MCL的推荐放射治疗剂量为28~30Gy，其他非MALT淋巴瘤的放射治疗剂量要高于MALT淋巴瘤，平均约40Gy[31]。DLBL可在行化学治疗或免疫疗法后行放射治疗进行巩固治疗[3]。虽然放射治疗强调对肿瘤的局部可有所控制，但放射治疗对病程和预后的影响仍不清楚，缺乏长期随访评估资料[9,14,28,32]。放射治疗剂量超过36Gy引起眼部并发症的风险更大，包括结膜炎、白内障、干眼症、角膜炎、视网膜疾病、角膜溃疡和青光眼，放射治疗时间越长，发生并发症的可能就越大[16,31]。结膜炎发生率最高，可使用含糖皮质激素的滴眼液。最常见的远期并发症为白内障，发病率在20%~50%，常见有晶状体后囊膜下白内障，也可见皮质性白内障和核硬化，若伴有视力下降可行手术治疗[32,33]。Cho等[32]对韩国41例OAML患者行放射治疗，其中8例患者出现单眼晶状体后囊膜下白内障，须行手术治疗以恢复视力，平均发病时间为放射治疗后3年，平均年龄为46岁。放射治疗对早期局限性眼眶淋巴瘤有效，但MALT淋巴瘤发展缓慢，建议患者治疗后长期随访，密切监视淋巴瘤复发[32,33,34]。
3．化学治疗：
化学治疗用于病变广泛转移的患者，包括MALT淋巴瘤Ⅱ期及以上患者。由于眼眶淋巴瘤通常局限于原发区域，很少用到化学治疗，其作用效果还未明确。只有恶性度很高的DLBL，为防止中枢神经系统转移，应行预防性化学治疗[35]。眼眶淋巴瘤化学治疗可单用利妥昔单克隆抗体，或结合使用环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（CHOP）。高危的侵袭性眼眶淋巴瘤患者，对于化学治疗方案的优化研究仍在进行中，结合鞘内药物注射和静脉内使用高剂量甲氨蝶呤具有一定的提高疗效的作用[14,36]。眼眶MCL患者可选择化学治疗为一线治疗方法，因为MCL一般会累及多系统，且利妥昔单克隆抗体联合化学治疗的5年生存率（83%）远远高于单纯化学治疗（8%）[30]。
4．免疫疗法：
（1）干扰素a：尽管系统性淋巴瘤常用到，但很少用于眼眶淋巴瘤，至今仍未明确其长期效果，仍需更多长期随访研究来验证其效果。（2）利妥昔单克隆抗体：是最常见的B细胞阳性单克隆抗CD20抗体，通过抗体引导破坏CD20（+）B细胞。利妥昔单克隆抗体可单独使用，并可结合化学治疗药物（美罗华R-CHOP）同时使用以增强疗效，用于侵袭性淋巴瘤的治疗。对初次治疗者效果较好，但对局部复发者效果不佳[29,33,37]。Annibali等[29]对6例CD20（+）、AnnArbor分期ⅠE期的眼眶淋巴瘤患者单纯使用利昔单克隆抗体治疗，每3周1次，剂量每平方米体表面积mg，共6次治疗后，患者病情得到控制，由于随访时间较短，未见明显不良反应，但研究中同时发现，静脉滴注利昔单克隆抗体可能降低药物和免疫学效应器的生物利用度。对于复发的眼眶淋巴瘤，病灶内注射利昔单克隆抗体对结膜淋巴瘤可能是一种耐受度良好的治疗方法，且可加入自体血清增强药物活性，但其长期作用仍有待观察[38]。利妥昔单克隆抗体的不良作用主要有血细胞计数的减少和发热，少数会引起超敏反应和周围性溃疡性角膜炎[37]。
5．抗微生物疗法：
眼眶MALT淋巴瘤与鹦鹉螺衣原体（C.psittaci）之间的发病关系通过治疗可得到证明。经过强力霉素治疗，近半数C.psittaci阳性的眼眶淋巴瘤患者病情缓解，超过80%患者C.psittaci成功根除后病情改善，且用药6周比用药3周临床效果更佳[39]。既往C.psittaci阳性患者接受抗生素治疗后无法再检出C.psittaci的DNA[40,41]。另一项长期研究发现，经过口服强力霉素3周的治疗后，患者5年无复发生存率达到60.5%，且未发现明显不良反应[42]。虽然强力霉素使用的首要目标是根除C.psittaci，但用强力霉素治疗C.psittaci阳性和C.psittaci阴性患者的过程中，均出现了淋巴瘤消退现象，故推测强力霉素还有抗肿瘤或免疫调节作用，因此无论是否存在C.psittaci感染，均可尝试用强力霉素治疗眼眶淋巴瘤[28]。然而，Grünberger等[43]的研究并未得到相同结论，强力霉素并没有对眼眶MALT患者产生任何疗效。需要指出的是，强力霉素主要用于眼眶MALT淋巴瘤治疗，对于其他类型的眼眶淋巴瘤，抗生素治疗只能作为一种尝试。
6．冷冻疗法：
作用有局限性，不能完全消除病变组织，只能用于不能耐受其他治疗方法的眼眶淋巴瘤患者[30]。
三、展望
正确分期和诊断对眼眶淋巴瘤的治疗至关重要。眼眶淋巴瘤诊断不仅依据临床表现和组织学检查，还需结合细胞学和分子生物学检测手段，如对活体组织进行免疫表型和基因分析等。基因重排技术的进步有助于在分子生物学水平上对眼眶淋巴瘤进一步细分，不同病理学类型的眼眶淋巴瘤对应着不同类型的基因突变，发现更多的突变类型在未来对判断预后情况和复发率有指示作用。目前，对眼眶淋巴瘤的治疗方法还缺乏统一标准，尤其对于利妥昔单克隆抗体治疗、抗感染治疗等，需要开展更多的临床随机对照试验提供基于循证医学的证据。C.psittaci的发现能部分解释眼眶淋巴瘤的发病因素[16]，进一步提高致病菌的检测方法以及检出率，有助于更好开展病因治疗，并探索感染因素在眼眶淋巴瘤中的作用机制。
参考文献
施颖芸等赞赏
