病例简介
1例恶性胸腔积液典型病例诊治
入院情况
患者男性，46岁，因“胸闷气喘8天”就诊于我科。
年12月26日患者出现活动后胸闷气喘，进行性加重，伴干咳、胃部压迫感，医院行心脏超声示：大量心包积液。行心包穿刺引流，共引流出ml血性液体。复查胸部CT示：右肺肿块伴胸腔积液；心包积液较前减少。后为进一步诊治于年1月2日入我科。患者入院时精神尚可，体力正常，食欲正常，睡眠正常，体重无明显变化，大便正常，排尿正常。既往体健，无吸烟史。
查体：双下肺叩诊浊音，听诊呼吸音弱，未闻及干湿啰音和胸膜摩擦音。
辅助检查
（年12月31日外院）血癌胚抗原（CEA）：15.4ng/ml。D-二聚体：ng/ml。心包积液：腺苷脱氢酶（ADA）5U/L；乳酸脱氢酶（LDH）IU/L。
（年1月1日外院）胸部CT：右肺上叶肿块，约18mm×16mm；右肺下叶小结节；双侧胸腔积液；心包少量积液，引流中；肝右叶血管瘤可能。
诊疗经过
患者入院后完善相关检查，查血CEA28.7ng/ml（正常值＜9.7ng/ml），胸部B超提示右侧胸腔积液（图1）。
图1入院时右侧胸腔超声
年1月2日因患者存在胸闷气喘症状，查凝血、血常规、心电图未见明显禁忌，予以右侧胸腔穿刺胸膜活检并闭式引流术，活检胸膜组织送检病理，引流血性胸腔积液，送检积液的常规、生化、肿瘤标志物。通过外院所置心包积液引流管抽取心包积液送检相应项目。
经引流后患者胸闷气喘症状明显好转，后结果回报示积液为渗出液，胸腔积液CEA达.8ng/ml，心包积液CEA达45.7ng/ml。
年1月4日行左侧胸腔超声提示少量左侧胸腔积液，为明确积液性质，予以左侧胸腔穿刺抽液术，抽取血性胸腔积液共约ml，结果回报示积液CEA同样增高。
患者目前右肺病变，心包、胸腔均引流血性积液，考虑肿瘤可能性大，但尚缺乏病理依据。为明确诊断，多次将引流的胸腔积液送检脱落细胞学检查。
年1月7日脱落细胞学检查提示积液中可见异型细胞，腺癌可能大（图2）。右侧胸膜活检病理示肌肉纤维组织中见极少量异型细胞，肿瘤不能除外（图3）。
图2积液脱落细胞学检查（年1月7日，图A、B：胸腔积液找到异型细胞；图C、D：心包积液找到异型细胞）
图3右侧胸膜活检病理（年1月7日）
至此，恶性胸腔积液及心包积液诊断明确。
年1月8日到目前为止，患者共引流约ml血性胸腔积液、ml心包积液。复查胸部CT提示右肺上叶占位，胸腔及心包均未见明显积液影（图4）。考虑尚缺乏组织学诊断，遂予纤维支气管镜检查，镜下未见明显异常（图5）。排除禁忌后，行经皮肺穿刺活检术活检右肺上叶病灶（图6）。
图4胸部CT（年1月8日）
图5纤维支气管镜检查（年1月8日）
图6肺穿刺活检术（年1月8日）
年1月9日患者未再引流出胸腔积液及心包积液，考虑恶性浆膜腔积液诊断明确，为封闭胸膜腔、心包腔和局部治疗，先后予以心包内注射香菇多糖2mg（配以20ml生理盐水），胸腔积液内注射人肿瘤坏死因子万单位（配以40ml生理盐水），注射前予以地塞米松5mg静推预防过敏，胸腔及心包内各注射5ml利多卡因行局部麻醉治疗。缓慢推注药物后予以夹闭引流管，嘱患者翻身活动，6小时后打开引流管继续引流积液。
年1月10日肺穿刺病理回报示右肺腺癌，患者病理诊断明确，全身肿瘤评估结果[增强头颅磁共振成像（MRI）＋腹部CT＋全身骨扫描（ECT）]明确分期为右肺腺癌Ⅳ期（T1aN2M1a）。建议患者行表皮生长因子受体（EGFR）基因突变检测，以制定后续全身治疗方案。
年1月13日病理结果回报示EGFR突变阴性（图7）。
综合所有检查结果，确诊右肺腺癌Ⅳ期（T1aN2M1a，EGFR野生型）。
图7右肺穿刺组织病理诊断（常规病理及EGFR突变检测）
年1月12日根据患者病理及肿瘤分期，予以AP方案[培美曲塞1.0g，静脉滴注（VD），d1；奈达铂mg，VD，d1]化疗，未见明显化疗不良反应，且胸腔及心包未再引流积液，遂拔除引流管。两周期化疗后，复查胸部CT提示病灶较前吸收约10%，胸腔及心包均未再出现积液（图8），考虑治疗有效。继续AP方案治疗6周期后，予以单药培美曲塞维持治疗6次。
图8两周期AP方案治疗后评估病灶稳定，未再出现胸腔及心包积液
年12月4日复查胸部CT提示右肺病灶较前稍有增大（图9），全身评估未见远处转移，建议行局部放射治疗。
图9胸部CT示右肺病灶稍有增大（年12月4日）
年12月5日予以第二次经皮肺穿刺活检术并在病灶中置入金标，为后续局部立体定向放射治疗做准备（图10）。
图10第二次经皮肺穿刺活检并在病灶中置入金标
第二次肺穿刺活检病理提示仍为腺癌，EGFR突变检测仍为阴性，此时我院病理科已开展间变性淋巴瘤激酶（ALK）-EML4的Ventana免疫组化法检测，结果显示该患者ALK-EML4融合阳性（图11）。与病理科沟通后检测患者年1月8日肺穿刺活检病理，同样显示为阳性。此时患者诊断为右肺腺癌Ⅳ期（T1aN2M1a，EGFR野生型，ALK-EML4﹢），并予以局部放射治疗。
图11第二次肺穿刺活检病理
立体定向放射治疗1个月后复查胸部CT提示病灶稳定，但是3个月后胸部CT提示两肺新发多发结节，考虑病情进展，建议其口服克唑替尼靶向治疗。患者拒绝，遂行二线化疗，化疗方案为单药多西他赛。两周期单药多西他赛治疗后评估，胸部CT示两肺结节仍较前增多，提示治疗无效。患者经慎重考虑后选择克唑替尼靶向治疗，治疗1个月后复查胸部CT提示两肺结节明显吸收（图12）。
图12口服克唑替尼1个月后复查胸部CT，与治疗前比较
年7月27日患者目前仍口服克唑替尼治疗中。复查胸部CT提示病情稳定，未见明显胸腔积液或心包积液复发（图13）。
图13胸部CT随访（年7月27日）
对于恶性胸腔积液的处理，胸腔闭式引流既可以达到引流积液缓解压迫症状的目的，同时可通过检测积液的肿瘤指标及脱落细胞学检查帮助明确诊断。除脱落细胞学检查以外，胸膜活检、原发病灶穿刺均可帮助明确诊断，并制定全身治疗方案。
引流结束后，胸腔内的局部药物治疗可达到封闭胸膜腔以及局部抗肿瘤的双重作用，但全身治疗仍然是控制积液的最根本措施。局部治疗联合全身治疗是控制恶性胸腔积液最重要的手段。
文献综述
恶性胸腔积液的治疗进展
恶性胸腔积液是恶性肿瘤常见的并发症之一。据报道，美国每年恶性胸腔积液的发病患者数超过15万人。肺癌是恶性胸腔积液最常见的病因，约占30%左右，其次为乳腺癌和恶性淋巴瘤，原发于胸膜的恶性肿瘤、胸膜间皮瘤也可以导致恶性胸腔积液。恶性胸腔积液往往提示患者预后不良，胸腔积液量较多时经常会出现因胸腔积液压迫造成的胸闷、呼吸困难等呼吸循环功能紊乱的症状。
恶性胸腔积液的诊断依赖于胸水脱落细胞中见恶性肿瘤细胞或胸膜病理提示恶性肿瘤的浸润。本例患者明确诊断右肺腺癌，并且多次胸水脱落细胞学检查见腺癌细胞，因此其恶性胸腔积液诊断是明确的。
对于恶性胸腔积液的处理，在国外和国内的相关指南中均有说明，主要包括全身系统治疗和局部治疗。
全身治疗主要是对诊断原发病的处理。对于本例患者，前期主要是针对右肺腺癌的培美曲塞联合铂类的化疗，化疗进展以后由于该患者ALK表达阳性，故又给予克唑替尼靶向治疗。
局部治疗恶性胸腔积液的局部治疗取决于多种因素，包括患者本身的因素、原发肿瘤以及胸腔积液量。当胸腔积液量比较少时，可暂时不用局部治疗；而当胸腔积液量达到中~大量，引起患者呼吸困难等压迫症状时则需要局部治疗。局部治疗的目的主要包括改善胸水压迫的症状和局部抑制胸水的再生。
局部治疗手段有治疗性的胸腔穿刺抽液、肋间引流管置入胸腔闭式引流、胸腔内药物治疗及胸膜固定术等。年《中国恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识》中推荐小口径肋间引流管行胸腔积液的引流，以缓解患者呼吸困难的症状。临床上常采用胸腔积液引流和胸膜固定术相结合的办法。胸腔积液引流后，向胸腔内注射药物，杀灭肿瘤细胞，使胸膜产生黏连从而控制胸腔积液的产生。
胸膜固定术在恶性胸腔积液的治疗中起着非常重要的作用，以下将详述恶性胸腔积液胸膜固定术的治疗进展。
滑石粉
滑石粉是目前最有效的胸膜固定硬化剂，对恶性胸腔积液的有效率达93%。
但是，滑石粉的不良反应较大，主要引起高热、胸痛、急性呼吸窘迫综合征等严重不良反应，患者常无法耐受；而且国内无法获得用于胸膜固定的医用滑石粉。因此，其应用大大受限。
化疗药
化疗药物包括铂类、博来霉素等，不仅可以用于全身的抗肿瘤治疗，也可用于恶性胸腔积液的局部治疗。
对于顺铂局部治疗恶性胸腔积液的有效率报道不一，约60%~80%左右。主要的不良反应为消化道不良反应（如恶心、呕吐、便秘等）、发热、骨髓抑制等。有研究显示，相比于顺铂，洛铂的有效率更高，不良反应发生率也更低。
博来霉素是从轮枝链霉素菌中提取的，既往研究提示博来霉素治疗恶性胸腔积液的有效率在63%~85%，突出的不良反应是肺间质纤维化。
细胞因子类药物
细胞因子主要包括干扰素、白细胞介素2（IL2）、肿瘤坏死因子（TNF）等。本例患者主要应用TNF胸腔注入，因此本节重点综述TNF在恶性胸腔积液治疗中的作用。
既往研究显示，TNF-α在局部高浓度下可有效地杀伤肿瘤细胞。主要通过以下几种途径：①TNF与其受体结合，通过TNF受体介导，诱导肿瘤细胞凋亡，直接杀伤肿瘤细胞；②调节免疫。TNF作为一种免疫调节剂，一方面通过诱导干扰素、白介素的产生，增强NK细胞、巨噬细胞的毒性作用发挥更大的抗肿瘤效应，另一方面，TNF接触胸腔表面时引起炎性反应致胸膜纤维化，增厚黏连；③作用于肿瘤血管内皮细胞。损伤肿瘤血管内皮细胞，导致血管功能紊乱，血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的局部血流障碍，发生出血、缺氧坏死等。
重组人改构肿瘤坏死因子（rmh-TNF）是TNF-α经蛋白质工程技术改造而成，与天然TNF-α相比，rmh-TNF具有抗肿瘤活性高、毒性低的优点。体外和体内研究显示rmh-TNF和顺铂联用能发挥更大的抗肿瘤作用。
近几年，多项研究报道显示rmh-TNF胸腔注射有较好的抑制恶性胸腔积液的作用。笔者团队在年报道了采用rmh-TNF胸腔注射处理例肺癌导致的恶性胸腔积液的结果，疾病控制率（DCR）达到81.37%，不良反应主要包括流感样症状（14.71%）、发热寒战（12.75%）和胸痛（13.73%），没有出现严重的并发症。该研究中，我们在胸腔注射rmh-TNF前30分钟，先向胸腔注入5mg地塞米松以减轻rmh-TNF引起的不良反应。同时，我们比较了万国际单位（IU）和万IU的疗效和安全性，发现万IU的胸水DCR明显好于万IU，且不良反应没有相应增加。
年，秦叔逵等报道了rmh-TNF治疗国人恶性胸、腹腔积液的前瞻性多中心临床研究。这是迄今为止关于rmh-TNF治疗恶性胸、腹腔积液最大的研究。该研究在全国82家中心展开，总共入组例患者，其中包括例恶性胸腔积液患者，给药方式为穿刺引流尽可能抽尽胸、腹腔积液后，给予rmh-TNF（万IU/次），用生理盐水30~50ml稀释后腔内灌注，3天1次，连续给药3~4次为1个疗程。结果显示，例恶性胸腔积液患者的客观反应率（ORR）为70.52%。总的不良反应主要包括发热和寒战，发生率分别为14.01%和10.05%。
抑制血管生成制剂
研究显示，肿瘤细胞过表达血管内皮生长因子（VEGF），从而促进肿瘤的增殖和转移。而在恶性胸腔积液中，多伴有VEGF的高表达，VEGF可以增加血管的通透性，促进胸腔积液的发生。
贝伐珠单抗是一种VEGF抗体，能够直接抑制血管内皮细胞的增殖、迁移、分化，促进内皮细胞的凋亡，抑制新生血管生成和血管通透性增加，减少血管液体渗入胸膜腔，进而减少胸腔积液的产生。研究显示，胸腔注入贝伐珠单抗可以缓解患者的恶性胸腔积液，但是贝伐珠单抗5mg/kg剂量效果较差。努姆（Numum）等采用15mg/kg剂量贝伐珠单抗局部治疗恶性胸腔积液得到了比较好的效果。
除了用于局部治疗恶性胸腔积液外，许多研究表明贝伐珠单抗与化疗联用全身治疗恶性胸腔积液，同样收到比较好的治疗效果。一项Ⅱ期临床研究显示，贝伐珠单抗联合卡铂＋紫杉醇较卡铂联合紫杉醇组对恶性胸腔积液的控制率明显提升（卡铂＋紫杉醇，78.3%；卡铂＋紫杉醇＋贝伐珠单抗，91.3%；P＝0.08），血浆中VEGF水平在经过卡铂＋紫杉醇＋贝伐珠单抗联合治疗3个周期后明显下降。最近，一项来自日本的Ⅱ期临床研究显示，贝伐珠单抗联合卡铂＋培美曲塞治疗非小细胞肺癌（NSCLC）导致的恶性胸腔积液，胸腔积液的控制率达93%，显示出了非常好的胸水控制率。
其他制剂
可用于胸膜固定术的药物还包括生物反应调节剂（如短小棒状杆菌、香菇多糖等）、中药制剂（如榄香烯、鸦胆子油等）。然而，既往研究对这些药物治疗恶性胸腔积液的有效率报道不一。李达等报道榄香烯治疗恶性胸腔积液的有效率在80%以上，但其局部治疗的不良反应较大，主要为疼痛、发热等。
综上所述，恶性胸腔积液的治疗方法较多，但需要多种方法联合应用。局部治疗现在仍以胸腔引流加胸膜固定术为主，但有效的全身治疗仍然是治疗恶性胸腔积液的根本。
本文“恶性胸腔积液的治疗进展”一节由刘红兵综述、宋勇审校
撰文
姚艳雯刘红兵肖鑫武宋勇（医院呼吸内科）
编辑
黄蕾蕾（中国医学论坛报）
姚艳雯宋勇赞赏
