肿瘤生殖学研究进展对卵巢恶性肿瘤治疗的影

文章编号：—()11一—03

肿瘤生殖学研究进展对卵巢恶性肿瘤治疗的影响

郭红燕，李圆

(医院，北京)

中图分类号：R．31文献标志码：B

近年卵巢恶性肿瘤的发病年龄日趋年轻化，使得年轻患者越来越多。且随着化疗药物的进步以及靶向药物的出现，卵巢恶性肿瘤的治疗效果有一定的改善，患者的预期寿命较前延长。这些都使得生育力保存在卵巢恶性肿瘤的治疗中显得愈发重要。而生殖技术的日新月异，使得这些年轻患者的生育力保存成为可能。目前，卵巢恶性肿瘤患者生育力保存主要有3种方式：胚胎冷冻、卵母细胞(成熟卵和未成熟卵细胞)冷冻以及卵巢组织冷冻。卵巢整体移植鲜少报道。对于切除子宫的卵巢恶性肿瘤患者，代孕、子宫移植等不失为可以尝试的手段，但代孕目前在国内法律禁止。

1、胚胎冷冻

胚胎冷冻是目前最成熟且成功率最高的保留生育功能的方法，适用于已婚、有、固定伴侣或者接受捐精的育龄妇女。患者在化疗或手术前行卵巢刺激及

、取卵，将卵母细胞及精子处理后，行常规体外受精卵母细胞胞浆内单精子注射，将发育良好的胚胎冷冻保存，待治疗结束后行胚胎移植。、胚胎冷冻是一项成熟有效且在临床中广为应用的技术。其局限性在于：①获取成熟卵需促排卵，需要2～4周左右时间，延误肿瘤治疗时机，而且传统促排卵药物不适用于激素依赖性肿瘤患者，不适用于未婚或不愿接受供精的患者。近年随着辅助生殖技术的进步，促排卵不再完全依赖于月经周期，可以在月经周期的任何时间开始，从而相对缩短了肿瘤治疗的延误时间。此外也发现了一些非激素类的促排卵方案，可以较为安全地应用于激素依赖性肿瘤。但是对于卵巢恶性肿瘤患者，使克服了上述问题，其在临床的推广应用也依然存在其特殊的障碍。首先，原发病灶的存在是否影响促排卵效果很难预测。面临即使患者同意延误治疗先进行促排卵，但仍无法获得满意卵泡的可能。其次，促排卵后的机体状态增加手术难度，可能会影响手术成功率及患者的术后恢复。再次，取卵环节可能会增加肿瘤播散种植风险。尽管如此，胚胎冷冻仍应该是已婚育龄卵巢恶性肿瘤患者保留生育力的首选方式之一。

2卵母细胞冷冻

卵母细胞冷冻可以应用于未婚及不愿接受供精的育龄卵巢恶性肿瘤患者。随着卵母细胞冷冻技术成功率显著提高，年美国临床肿瘤学会(AscO)生育能力保留指南将卵母细胞冷冻技术作为保留生育力的标准措施，而不再是一种经验性选择。根据患者卵巢功能情况可分为成熟卵母细胞冷冻和未成熟卵母细胞冷冻。成熟卵母细胞冷冻中获取成熟卵母细胞需要的促排卵等技术与胚胎冷冻一致，所以同样面临促排卵相关的延误治疗时机、激素刺激肿瘤生长等劣势。此外，成熟卵母细胞染色体排列规律，且温度敏感性高，在冷冻中易受伤，受精障碍发生率增加。未成熟卵母细胞冷冻的优势在于未成熟卵母细胞更容易获取，不受月经周期限制，可以省去促排卵的环节。取卵前可以无特殊准备，即使术中偶然发现的卵巢恶性肿瘤，也可以在切下的卵巢组织中获取未成熟卵母细胞。未成熟卵母细胞体外成熟培养是未成熟卵母细胞冷冻的技术基础。近年未成熟卵母细胞体外成熟培养技术已经可以提供与自然生长相似的条件，尽量在培养过程中保持卵母细胞生理结构和功能完整性。对于未成熟卵母细胞是冷冻后复苏再培养成熟还是先体外培养成熟至MⅡ期再冷冻，哪种方式卵母细胞的可利用率、受精率及优胚率更高，各研究结果不甚一致，但目前更倾向于先培养成熟再冷冻。卵母细胞冷冻为卵巢恶性肿瘤患者提供了保留生育力的方式，但其技术难度大，成熟人卵母细胞(MⅡ期)冷冻容易损伤，未成熟卵母细胞直接冷冻后成熟率和受精率低，这些技术瓶颈导致其总体成功率还是低于胚胎冷冻技术。更加适用于卵巢肿瘤治疗的间歇期，患者尚未结婚或者尚无条件妊娠，取卵母细胞冷冻，避免无所作为的等待，否则对侧卵巢复发，患者将无机会保留生育力。

3、卵巢组织冷冻移植

卵巢组织冷冻是指移取富含卵母细胞的卵巢皮质或者整个卵巢进行冻存，在肿瘤治疗完成后，准备生育前再将冻存的卵巢组织解冻移植回原位或异位。自年世界首例通过卵巢皮质冷冻移植获得成功妊娠分娩，至今已有六十佘例恶性肿瘤患者通过此方式保存了生育力并获得子代的报道。卵巢组织冷冻移植技术不依赖于卵巢刺激和性成熟，相比于胚胎冷冻及卵母细胞冷冻具有的优势有：

①青春期前患者只能选择此方式。

②不仅可以保留生育功能还可以保留内分泌功能。

③存储量大。

④无需降调节和促排卵，故不存在治疗时机的延误，也不存在大量激素导致肿瘤进展的风险。⑤无需特殊术前准备，术中偶然发现的患者也可以进行冻存

(未成熟卵母细胞冷冻也有此优势)。但需要注意卵巢恶性肿瘤再暴露的风险。

卵巢组织冷冻移植中“卵巢组织”可选择卵巢皮质组织或是带血管蒂的整体卵巢组织。前者是指将卵巢切开，取出卵巢髓质，只保留卵巢皮质，切成数个小块进行分别冻存。此方法的优点是冻存方便，可以多次、多部位的移植。缺点是移植后需要较长时问的血供建立，移植物缺血时间长，影响移植效果。且卵巢片段包含的卵泡数量有限，移植卵巢的功能也仅能维持一段时间。目前多采用0．5～1mm3大小的卵巢皮质组织进行移植。卵巢组织整体移植是指将整个卵巢包括血管蒂一起进行冻存和移植。此方法的优点是整体卵巢携带更多的卵泡，移植成功后可以维持更长时间的卵巢功能。此外，移植时经血管吻合后血供即刻恢复，降低了缺血时间长导致的卵泡损伤。但是由于整体卵巢携带各级卵泡，其对冻存条件的要求并不一致，加上要同时维持冻存后血管的功能，导致目前仍没有标准的冷冻方案。虽然整体卵巢冷冻理论上是比较理想的方式，但至今还没有关于人类完整卵巢冷冻后成功移植的报道，仅有关于整体卵巢新鲜移植并获得成功妊娠的案例。卵巢组织冷冻移植中“冷冻”的方法有慢速程序化冷冻和快速玻璃化冷冻。慢速程序化冷冻是较早出现且较为成熟的冷冻方法，但其需要的实验室硬件条件高，消耗大，不易推广。快速玻璃化冷冻法是年出现的新方法，简便快速，无需昂贵的设备，有较好的发展前景，但目前该方法尚无人类中冷冻移植成功妊娠分娩的报道。卵巢组织冷冻移植中“移植”分为同种移植(同种自体移植、同种异体移植)和异种移植。自体移植不存在免疫排斥反应，可分为原位移植和异位移植。原位移植的环境更符合生理需要，利于移植卵巢的生长，且在输卵管和子宫正常的情况下可以自然受孕。目前报道的卵巢组织冷冻移植成功妊娠大多数为原位移植。自体异位移植(皮下、肌肉、大网膜、腹膜等)可使患者恢复内分泌功能，但需行辅助生育技术妊娠。同种异体移植因为存在将肿瘤带入受者体内的风险以及子代归属的伦理问题目前很难开展。异种移植主要指将卵巢组织移植到免疫缺陷的动物模型上，获得成熟卵泡后行体外受精胚胎移植，此方法避免了同种移植的移植物肿瘤残留的风险，但是其基因整合、病毒感染等问题也亟待解决。卵巢组织冷冻移植为年轻的卵巢恶性肿瘤患者提供了保留生育功能的希望，但是迄今为止成功的病例均为淋巴瘤、肉瘤等其他系统原发的恶性肿瘤患者，尚无卵巢恶性肿瘤患者通过此方式成功妊娠分娩的报道。除了上述提到的卵巢组织冷冻移植技术不成熟，存在许多困扰及障碍外，卵巢恶性肿瘤也有其自身特殊性。首先，恶性肿瘤原发于卵巢，若肿瘤

侵犯较广，剩余正常卵巢组织少，甚至无明显正常卵巢组织，导致无组织可以冻存。其次，卵巢发生恶性肿瘤后，其未被肿瘤侵犯的卵巢组织的功能是否受到影响亦很难评估。最后，卵巢恶性肿瘤患者在自体移植时肿瘤再次带入体内风险明显大于其他恶性肿瘤。目前虽然有些免疫组织化学、分子生物学等检测肿瘤微残留的手段，但尚无可靠且无毒的检测方法。这也是卵巢组织冷冻移植技术最为棘手的问题。目前在已经成功移植的其他恶性肿瘤患者中就有3例肿瘤

复发的报道。既然卵巢组织冷冻移植技术尚不成熟，且面临肿瘤带入导致肿瘤复发风险，那么适应证选择就尤为重要。对于符合保留生育功能条件的卵巢恶性肿瘤患者，行保留生育功能的手术治疗，若术后无需辅助治疗，保留对侧卵巢及子宫在位，其生育力保存效果显然优于将对侧卵巢组织切下进行冷冻再择期移植。对于不符合保留生育功能手术要求的患者，均建议行全面分期手术或肿瘤细胞减灭术。而在包括我国在内的很多国家，代孕为违法行为，导致患者治疗后即使行卵巢组织冷冻移植，也仅能恢复内分泌功能，却无法完成妊娠分娩，获得自己的遗传学子代。由此，最可能通过此技术获益的卵巢恶性肿瘤患者包括：

①符合保留生育功能手术的要求。

②术后需辅助化疗、放疗等导致卵巢早衰的辅助治疗。

③激素依赖性肿瘤。

④青春期前或未婚患者。

4其他

为了避免肿瘤再暴露的风险，从卵巢皮质中取出窦前卵泡，通过人工卵巢或支架移植单个卵泡也是未来发展的方向之一。除此以外，赠卵体外受精一胚胎移植也是患者获得社会学子代的方式之一，但其涉及的伦理等社会问题日益突显，其应用和管理仍需进一步完善。

综上所述，在卵巢恶性肿瘤治疗前，迅速而准确的评估患者生育力受损的风险，妇科肿瘤医师与生殖内分泌医师一起协作，经过与患者及家属的充分沟

通，选择合理的保留生育力的方式，制定个体化的肿瘤治疗方案，是未来工作和研究的方向。

(收稿日期：．08-29)

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作者：郎景和，谭先杰

作者单位：中国医学科学院医院妇产科，北京

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