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皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）为一类结节外非霍奇金淋巴瘤，系原发于皮肤的T细胞克隆性增生疾病，占皮肤原发性淋巴瘤75%以上，其中以蕈样肉芽肿和Sézary综合征为主，男性患者居多，发病率与年龄相关，尤其是70岁以上高龄，而儿童及青少年患者较为少见。在近期AmericanJournalofHematology杂志上，美国密歇根癌症中心Wilcox教授对皮肤T细胞淋巴瘤诊断、危险分层及治疗策略的最新要点进行总结，现介绍如下。诊断篇蕈样肉芽肿（MF）目前，由于MF（尤其是斑块期）的临床及病理学结果并不具有特异性，因此疾病的确诊存在一定难度，许多患者会误诊为湿疹或类银屑病等。相关回顾性研究结果表明，MF从起病至确诊一般间隔3-4年，甚至有患者间隔长达40年。
除了基于临床检查和组织病理结果之外，T细胞克隆状态以及T细胞表面抗原CD2、CD3、CD5、CD7等异常缺失对于确诊MF有一定帮助。由于某些高龄健康个体，良性皮肤病或其他疾病的PCR结果可检出T细胞受体（TCR）基因重组，因此，在参考PCR结果确诊MF时需要格外慎重。不同部位样本检出T细胞克隆状态相同，则被认为是MF的特征表现之一。
MF中恶性淋巴细胞表型多为CD3+CD4+，以及CD8-，而其他T细胞相关抗原常表达缺失。因此，大多文献中报道，整个皮损或仅表皮检出大量CD2，CD5，和/或CD7表达缺失的细胞，可作为MF高度特异性表现。临床上，MF斑块期表现多为持续性和进展性皮损，呈“游泳衣”样分布，大小、形状、颜色差异较大。典型皮损面积较大（直径＞5cm），呈多发性，伴有瘙痒。
MF变异型种类较多，可根据临床表现（如滤泡型MF），分布部位（如掌跖型MF），色素沉着（色素沉着过度或色素减少型MF），累及部位（单一皮损型MF）等标准进行分型。
Sézary综合征（SS）一般来说，SS被认为是CTCL白血病型，与红皮病联系密切。20世纪中叶的系列研究发现，MF或SS患者外周血中可检出大量淋巴细胞，伴细胞核呈脑回样（即Sezary细胞），但Sezary细胞并不是CTCL的特异性表现，因为在某些正常人及良性疾病中，亦可检出Sezary细胞。
SS组织学表现与MF类似，而亲表皮性表现并不明显，淋巴结受累典型表现为淋巴结正常结构破坏，代之以Sezary细胞浸润为主。
SS患者流式细胞术结果通常为CD3+CD4+和CD8-克隆性T细胞，与MF流式细胞术结果类似，CD2、CD3、CD4、CD5以及CD7等T细胞相关抗原表达异常缺失，其中以CD7表达缺失最为常见，而CD26表达缺失可有助于识别Sezary细胞。近期研究发现，大多数SS患者可异常表达MHCI类绑定的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）CDκ。
目前，T细胞克隆性的评估方面包括PCR技术检测克隆性TCR基因重组，克隆性细胞遗传学异常表现，以及多色流式细胞术检测TCRβ链可变区域（TCR-Vβ）家族。Clark等对CTCL患者外周血或皮损处分离的淋巴细胞进行分析发现，流式细胞术结果示大量细胞呈明显的前向角散射和侧向角散射，而从良性患者提取的样本中未能观察到类似的上述高散射T细胞（THS）。更为重要的是，基于免疫表型和克隆TCR-Vβ链表达分析，这些高散射T细胞可作为诊断恶性T细胞克隆的可靠依据。因此，高散射T细胞的相关分析手段，可以作为检测局限期MF患者克隆性T细胞集落，以及评估治疗方案有效性的简易方法。
国际皮肤淋巴瘤协会（ISCL）提出，SS的确诊需要综合临床检查、组织病理学检查、免疫表型以及分子生物学检查等结果。其中，该标准提到，对于伴红皮病的患者，SS的诊断包括绝对Sezary细胞计数≥1,/μL，CD4/CD8≥10，T细胞相关抗原异常表达，Southern印迹杂交或PCR证实T细胞克隆性，以及细胞遗传证实T细胞异常克隆。作为ISCL标准的补充，WHO对SS做出如下分型：红皮病型，全身淋巴结病型，以及皮肤、外周血、淋巴结Sezary细胞型。某些罕见病例中，SS患者或可存在典型MF既往史。相反地，对于不伴红皮病的MF患者，其血液学检查结果或可符合SS的诊断标准。
CTCL其他非MF/SS亚型在初次诊断时，需要明确辨别皮肤T细胞淋巴瘤为MF/SS亚型还是非MF/SS亚型，不同的亚型在疾病进程、治疗策略以及预后等方面差异巨大，但本文并未对这些亚型进行讨论。
危险分层及治疗篇分期TNMB（T：原发皮损，N：淋巴结受累，M：远端转移，B：血液学表现）分期对于指导MF/SS治疗及预后意义重大。患者仅有皮肤斑块受累为I期，其中又分为IA期（体表受累面积＜10%或T1）和IB期（体表受累面积＞10%或T2），疾病处于斑块期（T1/T2）以及异常淋巴结结构未完全破坏的患者，归为IIA期。需要注意的是，上述I-IIA期统称为局限期，患者总体生存期可达数十年。
相比而言，疾病处于肿瘤期（T3），红皮病型（T4），淋巴结受累且结构部分或完全破坏（N3），内脏转移（M1），严重白血病表现（B2），则统称为晚期，患者中位生存期一般为1-5年，具体详见表1。
表1.CTCL的TNMB分期分型
局限期MF的治疗策略此类患者一般预后较好，治疗目标为改善临床症状和生活质量，同时避免治疗相关的毒副作用，治疗策略可采取观察和等待（watchandwait）或皮肤靶向治疗。一项随机对照研究结果显示，化疗较靶向治疗在疾病完全有效率上有一定优势，但在无进展生存期或总体生存期上，两者并没有明显差异，而且若两个化疗疗程之间应隔4个月以内，则治疗效果将会大打折扣。因此，对于局限期患者来说，更为推荐皮肤靶向疗法。
晚期MF/SS的治疗策略晚期MF/SS的治疗大多采取联合疗法策略，包括皮肤靶向治疗、系统化疗、生物反应调节剂、免疫治疗、放疗、造血干细胞移植等。
贝沙罗汀
目前，维甲酸受体（RAR）对应的类维生素A类药物在治疗MF/SS上应用较多，包括局部疗法或系统疗法，治疗有效率可高达50%。年，美国FDA批准口服维甲酸X受体（RXR）选择性配体-贝沙罗汀（bexarotene）用于治疗CTCL。一项多中心I-III期临床研究中，纳入的94例晚期CTCL患者口服贝沙罗汀治疗，剂量不低于每日mg/m2。
结果发现，口服剂量mg/m2组总体有效率为45%，完全有效率为2%，虽然高剂量组总体有效率更高，但差异不具有统计学意义，而且剂量相关性毒副作用更多，包括高脂血症、中枢性甲状腺功能减退、继发性胰腺炎，骨髓抑制较为少见。因此该研究建议，贝沙罗汀口服剂量为每日mg/m2时，治疗的获益/风险比最高，且治疗前/中监测患者血脂及TSH水平，必要时可在服药前给予降脂药物（如非诺贝特）和低剂量左旋甲状腺素（50μg）。
在临床实践中，贝沙罗汀的起始剂量一般较低，为mg/m2，根据患者耐受情况，服药4周后逐步提高到正常剂量。治疗2-3个月内症状有所缓解，但也可能存在推迟。因此，若疾病未见进展或毒副作用，治疗周期应维持至6个月。
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂
伏立诺他（SAHA）和罗咪酯肽是目前常用的两类HDAC抑制剂。一项早期II期临床研究表明，伏立诺他治疗的最佳剂量为每次口服mg，1日1次，在纳入的74例CTCL患者中，晚期患者治疗总体有效率约为30%，治疗有效期中位维持时间超过天，且大部分症状改善在治疗2个月内即可观察到。约50%患者出现非血液学不良反应事件，常见有消化道毒性反应（恶心、呕吐、腹泻）；约20%患者出现血液学不良反应事件，包括贫血、血小板减少。在治疗有效的患者中，患者对伏立诺他长期服药耐受良好。对于有QT间隙延长风险的患者，应行心电监控，必要时调节患者电解质水平。
一项关于罗咪酯肽的研究纳入96例CTCL患者，于第1、8、15天，4h持续静脉滴注罗咪酯肽，剂量为14mg/m2，4周一个疗程。结果表明，晚期CTCL患者总体有效率为38%，治疗有效中位维持时间超过1年，不良反应事件与伏立诺他类似，心电监护未发现相关严重心脏毒性反应。
干扰素（IFN）-α
IFN-α治疗CTCL呈多效性，总体有效率为50%-70%，完全有效率为20%-30%，尤其是在局限期患者中，因此常作为局限期CTCL二线治疗方案。而治疗晚期CTCL，如肿瘤期MF和SS时，IFN-α剂量为万-1万单位/d，1周3次，数月内即可观察到症状改善。此外，IFN-α常联合其他疗法，如补骨脂素长波紫外线疗法（PUVA），贝沙罗汀，化疗和体外光置换疗法（ECP）。
一项纳入51例晚期CTCL患者的研究表明，单药低剂量IFN-α治疗有效率为67%（34例），其中21例（41%）完全缓解，9例长期缓解，常见不良反应包括骨髓抑制，肝毒性，剂量限制性流感样副反应等，高剂量组不良反应更为显著。
体外光置换疗法（ECP）
ECP是指，体外循环使用甲氧沙林（8-MOP）以及长坡紫外线辐射，使白细胞分离，经辐照过的白细胞占外周血白细胞5%左右，再重新输注到患者体内，该方法可激活单核细胞，促进抗原提呈和宿主免疫应答，从而起到抗肿瘤的作用。基于Edelson等纳入37例红皮病型CTCL患者接受ECP，其中27例治疗有效的研究成果，美国FDA批准ECP用于治疗CTCL，且美国多家临床中心已将ECP作为SS的一线治疗选择。
在一系列临床报道中，ECP治疗有效率差异较大，大致来说，ECP总体有效率在60%左右，完全有效率约为20%，且安全性较高，患者耐受良好。作为替代疗法时，次ECP治疗需要连续2天，每2-4周开展1次，中位治疗时间约为6个月，中位生存期超过8年。
ECP适用人群包括确诊为SS但不伴严重淋巴结或内脏受累，免疫功能基本正常，细胞毒T细胞水平和CD4/CD8比值正常或接近正常，未曾接受过系统性化疗。除单一疗法外，ECP亦可联合IFN、贝沙罗汀以及蕈样肉芽肿全身皮肤电子束治疗（TSEBT）。
单克隆抗体
一项关于阿仑单抗（即以CD52为靶点的人源化IgG单克隆抗体）的研究表明，纳入的22例晚期MF/SS患者中，总体有效率为55%，完全有效率为32%，治疗失败的中位时间为1年，主要不良反应为感染并发症风险较高。为降低感染风险，Bernengo等人纳入14例SS患者，其中10例采取低剂量皮下注射阿仑单抗的策略，剂量为首次3mg/d，隔日后升至并维持10mg/d，并持续给药至Sezary细胞计数＜1,/μL，结果发现，10例中9例治疗有效，3例完全有效。大多数患者至治疗失败的时间超过12个月，而且感染相关并发症风险明显降低。
常见的感染并发症包括细菌感染（如脓毒症），巨细胞病毒（CMV）感染，肺囊虫肺炎，以及侵袭性真菌感染等，因此患者在阿仑单抗治疗前应预防性给予复方磺胺甲唑片（TMP-SMZ）和阿昔洛韦，每1-2周定期检测CMV水平，并及时给予更昔洛韦或缬更昔洛韦抑制病毒活化。此外，以CD2、CD4、CD25、趋化因子受体4（CCR4）为靶点的单克隆抗体药物正处于研究之中。
系统性化疗
系统性化疗适用于经皮肤靶向疗法和生物反应调节剂治疗后复发，或者多处内脏器官受累的晚期MF/SS患者。虽然系统性化疗初期有效率较高，但存在骨髓抑制和感染等严重不良反应事件，以及治疗有效期较短等问题。除难治性、泛发性以及进展迅速性MF/SS需要尽早控制病情外，一般推荐序贯化单药系统性化疗。目前，对于MF/SS患者接受系统性化疗的具体方案及启动时间尚无统一标准。
一项关于普拉曲沙的PROPEL研究表明，试验纳入12例转化MF患者，其中大多数既往接受过超过5种系统性化疗方案，结果显示，普拉曲沙的治疗总体有效率为29%，58%患者的中位治疗有效和无进展生存期为4-5个月。一项关于剂量探索的研究表明，普拉曲沙适宜剂量为15mg/m2，每周1次，给药3周后停药1周，其总体有效率可达43%。治疗期间可同时给予补充叶酸、维生素B12，以降低黏膜炎发病率。其他化疗药物包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、以及其他靶向药物等。
造血干细胞移植
基于目前文献报道，自体干细胞移植可有效缓解CTCL症状，但维持时间较短。而一项纳入60例晚期MF/SS患者的异体干细胞移植研究表明，对于接受减低剂量预处理或HLA相同/相似供体干细胞者，治疗后1年无复发死亡率为14%，3年总体生存率为68%，对于接受骨髓抑制预处理或匹配不相关供体移植者，治疗后1年无复发死亡率为38%-40%，3年总体生存率为46%。因此，疾病早期及身体状况允许的患者，可考虑行异体干细胞移植联合全身皮肤电子束疗法
总结综上所述，CTCL的确诊、疾病的分期分型、危险分层以及治疗策略的选择都需要综合考虑。系统性化疗虽然治疗有效率较高，但对应的患者生存期较短，治疗毒副反应严重。因此，晚期MF/SS的治疗应遵循序贯化策略。未来，新型药物或治疗措施的相关研究前途光明，但道路漫长。
参考文献：
CutaneousT-celllymphoma:updateondiagnosis,risk-stratification,andmanagement.Articlefirstpublishedonline:26NOVDOI:10./ajh.
