摘要
目的：低剂量胸部计算机断层扫描（LCS）筛查肺癌可提高生存率。但是，对过度诊断和不必要干预的担忧仍然存在。我们回顾了我们的LCS计划，以确定非恶性疾病的手术率和侵入性程序。
方法：我们对年1月至年6月的所有LCS患者进行了回顾，并随访至年1月。对有可疑发现的患者（Lung-RADS?4）进行了进一步评估。
结果：在接受筛查的名患者中，有名（10.5％）有Lung-RADS?4发现。名患者得到了完整的随访，其中93名（29.9％）被诊断出患有肺癌。83例接受了肺部手术（占筛查患者的2.5％）。40例患者接受了肺叶切除术（48.2％），3例（3.6％）双肺叶切除术和40例（48.2％）肺段切除术。14名患者因良性疾病接受了手术（占筛查患者的0.43％）。54名患者（其中5名患有良性疾病）至少进行了一种侵入性诊断程序，但未进行手术。所有非恶性疾病侵入性干预的发生率为0.95％（,名患者中的31名）。手术后60天内无死亡。25例（0.76％）患者接受了立体定向放射治疗；19名（76％）患有肺癌，未经过治疗前病理证实。
结论：0.43％的LCS患者进行了手术切除良性疾病。良性疾病的任何侵入性诊断或治疗干预措施（包括手术切除）的总发生率仅为0.95％。围手术期并发症很少。这些结果表明，人们对不必要的干预措施的担忧被过分夸大了，并且不应妨碍采用LCS。包括胸外科医生在内的多学科团队方法对于维持适当的LCS干预率至关重要。
引言
在美国，肺癌是与癌症相关的死亡的主要原因，其死亡人数超过乳腺癌，前列腺癌和结肠直肠癌的总和1。美国国家癌症研究所（NationalCancerInstitute）预测，到年，将有,例新肺癌病例，其5年生存率在20年中仅从年的15.4％略微提高到1年的20.5％。当治疗选择有限时，诊断考虑为晚期。相反，如果及早发现，肺癌治疗可产生超过80％的治愈率2、3。因此，肺癌符合癌症筛查的基本原则4。最近的大型随机试验，包括国家肺癌筛查试验（NLST）5和荷兰-比利时肺癌筛查试验（NELSON）6，已证实低剂量计算机断层扫描肺癌筛查（LCS）可显着提高死亡率。因此，美国预防服务工作队（USPSTF）自年以来就批准了LCS。重要的是，医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）在年将LCS纳入了保障范围。不幸的是，LCS的广泛实施受到了阻碍，因为大众对过度诊断和不必要干预及相关危害的感知发生率感到担忧。这些误解在医学文献7和大众新闻8中都得到了延续。NLST发表于年，报告了年至年的结果，其中发现24.4％的外科手术患者患有良性疾病5。NLST发布后不久，Lahey医院和医学中心于年启动了LCS计划。在NLST和我们在此报告的研究期间之间，LCS的重大发展以及诊断和外科手术措施已经发生。例如，引入Lung-RADS?（LR）结构的报告系统9，改进的成像技术，微创外科技术的发展以及对保留实质性切除术的好处和局限性的认识10。这项研究回顾了LaheyLCS计划的成果，以阐明在现代LCS计划和多学科胸腔肿瘤实践的背景下进行不必要的手术和侵入性诊断干预的比率。
方法
我们回顾了我们机构自年1月1日至年6月30日接受LCS的连续患者的结果，并一直进行到年1月1日的完整临床随访。所有接受筛查的患者均符合国家综合癌症网络（NCCN）筛查指南第1组或第2组高风险标准，并遵循先前陈述的标准化筛查规程[9，11]。要符合筛查的资格，患者必须无症状，要接受LCS的医师命令，至少要5年内没有肺癌病史，并且必须没有已知的转移性疾病病史9。放射科医师使用LR结构化报告系统12、13进行了LCS报告，其放射学专家对图像进行了解释。带有实性或部分实性结节的分类为LR4的扫描被认为可疑恶性肿瘤。磨玻璃（非实性）结节不归类为LR4，除非形成固体成分且不管其大小或增长率。所有具有LR4表现的患者均被转诊接受了正规的肺部诊治，并在我们的多学科胸腔肿瘤会议上回顾了那些认为需要干预的患者，包括胸外科，肺病医学，诊断和介入放射学，放射科和内科肿瘤学以及病理学。
我们回顾了研究期间所有发现LR4的患者的病历。低于0.05的p值被认为具有统计学意义。所有外科手术均由经医师协会认证的胸外科医生进行。只要认为合适，就使用微创胸腔镜手术。我们优先在适当的外科手术候选者中进行解剖切除。对于有小结节，周边病变和边缘生理的患者，采用全淋巴结清扫术进行肺段切除术而不是立体定向放疗（SBRT）。
结果
在年1月1日至年6月30日期间，我们机构共有3,名患者接受了LCS治疗（图1）。
三百四十五名患者（10.5％）有LR4发现。名（90.1％）患者完成全程的临床随访。表1证明了名LR4患者的基线特征。
LR4研究发生在第一轮筛查中，这些患者中的位（占49.2％）。略高于一半（54.3％）的男性。初筛时的中位年龄为65岁（范围为50–77岁）。81%符合NCCN组第1高风险标准。
在名LR4患者中，有93名（29.9％）被诊断出患有肺癌。经侵入性诊断程序诊断为肺癌的患者42例（46.2％），经颈纵隔镜检查诊断为肺癌的患者为1名（1.1％），经肺部切除术诊断为肺癌的患者为50名（53.8％）（表2）。
在这93例患者中，共诊断出97种病理学上不同的肺癌，其中3例患有不同的同步原发性肺癌。非小细胞肺癌（NSCLCs）为89种（91.8％），小细胞肺癌为8种（8.2％）。89例NSCLC的主要组织学是腺癌（65.2％），其次是鳞状细胞癌（24.7％）。
诊断程序的结果
表3列出了86例LR4患者（27.7％）进行了一种或多种侵入性诊断程序。
在我们的LCS计划中，侵入性诊断干预的总发生率为2.6％（3,中的86）。此外，在可疑的LCS结果之后，有61.7％的LR4患者接受了PET/CT扫描。最常见的诊断方法是31例患者的CT引导下的肺结节活检和54例患者的支气管镜引导的操作。支气管镜检查程序包括经支气管活检的支气管内超声（EBUS）（47例），支气管内活检（7例）和支气管肺泡灌洗（5例）。6次胸腔外活检包括大腿淋巴结，右肾上腺结节和肝脏病变的图像引导活检。腹股沟淋巴结和下颌下淋巴结切除活检；和细针穿刺食管旁病变。两名患者接受了由介入肺科医生进行的胸腔镜医学胸膜活检。
接受CT引导活检的4例患者和接受EBUS的1例患者出现了需要进行胸腔穿刺造口术的气胸（补充表1）。
这些患者都需要住院，平均住院天数为3天。其余与诊断程序相关的并发症，包括心律不齐，肺炎，急性支气管炎和COPD恶化，仅需药物治疗即可。诊断程序后无死亡病例。在接受至少一种侵入性诊断程序的86例患者中，有42例（48.8％）被诊断出患有肺癌。这些患者中有15人接受了肺切除手术。这些患者中有两个被诊断出患有IIIA期临床疾病，并且都在肺切除之前完成了新辅助化学放疗。在其余27名被诊断出患有肺癌但未进行手术的患者中，有6名接受了SBRT，其中19名被发现患有晚期疾病并接受了放化疗，其中2名在治疗前死亡。进行了侵入性诊断的44名患者没有被诊断出患有原发性肺癌。其中4例被诊断为非肺癌恶性肿瘤（转移性乳腺癌，转移性肾细胞癌，大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤），五例患有良性疾病，而三十五例未诊断。在诊断为良性疾病的五名患者中，有一名患者经初步活检证实为良性左支气管内结节。一年后的随后LCS证实了先前见过的右下叶小结节的生长，并且该患者接受了肺叶切除术，病理诊断为鳞状细胞癌。其他四项良性诊断包括结节病，新球菌隐球菌感染和两例胸膜炎。在35例无诊断结果的患者中，有15例进行了手术切除，其中6例接受了SBRT治疗。向一名患者提供了SBRT，但拒绝了治疗，最终死于另一个原因。其余13例患者继续接受LCS干预。
手术切除的结果
83例LR4患者接受了肺切除手术。这占整个LCS队列的2.5％（3,中的83）。进行微创（胸腔镜或机器人辅助）肺切除术的患者有75例（90.4％），有8例（9.5％）患者行开胸肺切除术手术（表4）。
在胸腔镜切除术中，有22例是由机器人辅助的，而9例是利用线圈定位来鉴别结节的。有40个多肺叶切除术（48.2％），28个肺楔形切除术（33.7％），12个肺段切除术（14.5％）和3个肺叶切除术（3.6％）。没有患者接受全肺切除术。83名手术患者中有15名（18.1％）在手术切除之前进行了组织活检诊断。67例手术患者（80.7％）没有术前病理组织诊断，但是PET/CT扫描阳性，结节扩大，活检未诊断或其他与临床特征有关的足以进行手术切除的患者。一名具有IIB期乳腺癌病史的患者，术前CT引导下的肺活检不确定NSCLC或复发性乳腺癌。该患者在胸腔镜楔形切除术后被诊断为转移性乳腺腺癌。83例接受手术的患者中有66例（79.5％）被诊断出患有肺癌。大多数（95.5％）患有早期疾病（表5）。
有2例病理性IIIA期患者，均接受了新辅助放化疗，然后再进行了手术切除。一名IV期转移性疾病的手术患者在进行肺切除之前接受了右肾上腺切除术。在接受肺部手术的83例患者中，有3例患有非肺部恶性肿瘤，包括转移性乳腺腺癌，转移性尿路上皮癌和肺黏膜相关淋巴样组织（MALT）淋巴瘤。术后诊断为良性疾病的患者为14例（占83例患者的16.9％），包括坏死性肉芽肿，错构瘤和肺炎。在我们的LR4人群中，良性疾病手术的发生率为4.5％（个中的14个），在整个筛查人群中为0.43％（个中的14个）。NCCN高危组1和组2的良性疾病手术率没有差异（分别为3.6％和8.5％，p=0.15）。
34例外科手术患者共有47例术后并发症（补充表2和3）。
最常见的并发症是房颤（15.7％），所有13例患者均接受了药物干预。一名房扑患者需要同步心脏电复律。5名患者出现了长时间的漏气，另外5名患者在手术摘除胸管后出现了气胸症状，并接受了放置胸管的治疗。手术后无死亡病例。在66例因肺癌进行了肺切除的患者中，有9例（13.6％）术后复发，平均随访40个月。一名术后复发者进行了二次的肺切除术，一名接受了SBRT手术，另一名患者接受了肾上腺切除术隔离转移。六例患者接受了放化疗。在进行了I期肺癌手术切除的55名患者中，有5名（7.3％）复发。
SBRT的结果
例LR4患者中有25例（8％）接受了SBRT治疗。在治疗前，有6名经活检证实为肺癌的肺癌，其余19名在结节生长，PET亲和力和/或多学科共识的基础上被假定为未经病理证实的肺癌。由于禁止性肺功能检查（PFT），心功能或合并症，所有接受SBRT治疗的患者均为较差的手术候选人。与接受肺切除术的患者相比，SBRT患者的平均FEV1（1.43L对2.22L，p.）和DLCO（39.7％对65.4％，p.）低。一名胸外科医生参与了多学科共识决定，除一名患者外，所有患者均接受SBRT治疗。接受SBRT且未经病理学证实为肺癌的患者被认为活检的风险过高，由于大小和位置而无法进行活检的病灶或未诊断的活检。所有患者在SBRT之前均接受PET/CT扫描。25名SBRT患者中有8名（32.0％）在中位随访31.5个月内出现了肺癌复发。一名患者经微波消融治疗后局部复发。一名患者合并局部复发并伴有同侧恶性胸腔积液。发现6名患者为远距离复发。
讨论
当仍可能进行治疗的肺癌时，LCS提供了早期发现肺癌的机会。在包括NLST5和NELSON试验6在内的大型随机试验中均显示出了死亡率优势。在这项研究中，我们证明了针对非恶性疾病的侵入性干预措施的发生率较低，支持LCS的安全。NLST报告称接受手术切除的患者中有24.4％被诊断为非肺癌5。但是，我们小组和其他人先前曾报道LCS21-23的良性疾病手术率较低。在本报告中，在研究期间接受手术切除的患者中有16.9％被发现患有良性疾病。这表示在整个LCS人群中，良性疾病手术的发生率为0.43％。尽管有时被称为“不必要的手术”，但对良性疾病的手术诊断通常会为治疗决策提供依据，并为这些患者提供明显的焦虑缓解24。我们还评估了用于非恶性诊断的任何侵入性诊断干预措施的发生率。在整个LCS人群中，2.6％的患者至少接受了一种侵入性诊断程序，没有围手术期死亡，也没有罕见的术后并发症。良性疾病的任何侵入性诊断或治疗干预措施（包括手术切除）的总发生率仅为0.95％。所有发现可疑病灶的患者均由多学科胸腔肿瘤小组的成员进行评估。该团队由胸腔放射科，胸腔外科，呼吸内科，医学和放射肿瘤学以及病理学组成。这种协作的多学科方法决定了进行干预还是继续进行CT随访。将来，临床风险模型和生物标志物评估可能会进一步提高LCS的准确性。
在这项研究中，我们报告27.7％的LR4患者接受了侵入性诊断程序。但是，在接受手术切除的83例患者中，只有16例（19.3％）具有肺癌的术前病理证实。手术切除患者中有15例在术前未进行诊断性活检。对正在进行的CALGB试验的分析表明，对微小的可疑NSCLC进行术前活检将减少不必要的胸外科手术的发生率27。但是，在我们的研究中，非诊断性CT引导活检的比率为35.5％，高于已发表的非LCS人群肺结节CT引导活检的结果28。这种差异可能是由于在LCS中发现的相对较大数量的较小和部分实性结节降低了CT引导的活检的准确性。为了更好地了解其对良性疾病干预率的影响，有必要进一步评估LCS患者的CT引导活检。
PET/CT扫描据称可提高评估孤立性肺结节的诊断准确性29。但是，其他研究表明PET/CT在诊断I期肺癌方面的作用有限。PET/CT在患有肺癌的预测可能性高且病变小于10mm的LCS患者中，假阳性率高，阴性预测值差[31，32]。在我们的LCS程序中，对61.7％的LR有选择性地进行了PET/CT4名患者根据多学科胸腔肿瘤小组的推荐。9例因良性疾病而接受手术肺切除的患者患有PET的肺结节，其最大标准摄取值（SUV）为1.5–7.0。需要进一步的研究来阐明LCS程序中PET/CT扫描的作用。
在接受LCS的患者中，NLST表现出从晚期疾病向早期疾病的转变。仅用胸部X线片筛查的对照组中，分别有62.3％的III和IV期肺癌和31.3％的I期肺癌。在接受CT筛查的那些患者中，I期肺癌的比例为63％，III期和IV期肺癌的比例为29.8％5。我们的经验与实施LCS后早期疾病诊断的增加相似。年，在我们的LCS计划中诊断出的肺癌中有86.1％为I期疾病。在我们中心，新诊断肺癌的总体阶段分布也发生了变化，诊断为早期疾病的患者为58.9％，与IV期疾病相比，I期患者几乎是后者的两倍（比例为1.8：1）。在LCS人群中，早期疾病和较小病变的优势可能为安全地为边缘性肺功能患者提供实质性保留手术提供了机会。在我们的研究中，我们证明了解剖性肺叶切除和肺段切除（楔形和节段切除）的相同率为48.2％。相比之下，NLST的肺段切除率为16％。这种差异可能反映了近年来基于一些非随机研究的结果以及采用微创手术技术（例如，机器人辅助和术中定位技术，可通过适当的淋巴结清扫术促进进行有效的肺段切除[10，17，33-38]。与NLST相比，我们系列中微创手术利用率的提高（分别为90.4％和30％）也反映了胸外科实践的发展，并有助于降低术后并发症发生率。评估肺段切除术的肿瘤学疗效的随机对照试验的高度预期结果将为这些早期患者中楔形和节段切除术的作用提供更多的清晰度。
自成立以来，我们的LCS计划已将第1组和第2组NCCN高危患者纳入其中。我们先前已经在所有筛选阶段的阳性和可疑检查率，癌症检出率，假阴性率以及感染/炎症结果的发生率方面在第1组和第2组之间发表了相同的结果11。在这项研究中，我们显示了NCCN第1组或第2组患者中良性疾病的手术切除率（p=0.15）和任何侵入性干预（p=0.22）。这些发现进一步支持了将两个NCCN高风险类别都包括在LCS中的安全性。SBRT在早期肺癌治疗中的作用仍然是积极研究的话题。不幸的是，由于可预见性差，将SBRT与手术切除的可手术治疗患者进行比较的随机试验已经过早关闭[40，41]。但是，非随机试验表明与手术切除相比，局部控制和生存率相当[17，42，43]。在我们的研究中，有25例患者（LR4的8％和整个LCS队列的0.76％）接受了SBRT。在我们的计划中，大多数接受SBRT的患者没有进行组织预处理诊断（76.0％）。我们不排除未经组织学治疗的SBRT患者的良性疾病，只有4例经活检证实为复发的假定疾病SBRT患者。在SBRT之前未获得明确的组织诊断的原因包括介入放射科医生无法进入病变，活检的危险性很高或活检没有诊断性。在无法获得组织诊断的情况下，除1名患者外，其他所有患者在寻求SBRT之前均已获得PET/CT扫描和连续影像学检查，并做出了共识性决定，包括由医学协会认证的胸外科医师进行评估。在接受SBRT的25例患者中，有8例经历了治疗后复发。如果在所有情况下都没有组织诊断，并且考虑到少数SBRT患者，则不难理解这种复发率的重要性。此外，在这些高度选择的组中，无法进行SBRT术后复发与手术切除之间的直接比较。8例SBRT复发中有6例发生在远处，这一事实可能反映了SBRT患者不可避免的分期不完全，组织学差异或医学上不能手术的患者之间的宿主免疫差异。需要进一步研究以了解SBRT在LCS患者中的作用，退伍军人事务部肺癌手术或立体定向放射治疗试验（VALOR研究）44的结果可能有助于阐明这些不确定性。
我们的研究有几个局限性。这是一项回顾性审查，因此，不应进行手术和SBRT之间的比较或有关诊断程序功效的推断。因为我们的研究仅限于具有完整随访的Lahey患者，所以我们不知道最初筛查并随后在其他地方接受过护理的患者的结局。这可能包括接受侵入性诊断程序或手术的患者。但是，由于这些干预措施的决策可能与我们的LCS计划不一致，因此将这些患者纳入我们的分析中是不合适的。同样，大多数SBRT患者也没有病理诊断。尽管可能存在良性结节，但我们不能将其纳入非恶性疾病的干预分析中。此外，LCS中LR1-3的患者有可能不按我们的方案接受了侵入性手术。这可能是少数事件，我们没有这些患者的数据包括在此分析中。最后，在研究期间，我们小组对支气管内诊断技术和机器人辅助手术的利用有所增加。我们不能确定这些技术是否会影响我们的诊断准确性和手术结果。在没有类似诊断或治疗方式的情况下，应谨慎将我们的结果外推到LCS程序。
结论
在我们的LCS计划中，很少对非恶性疾病进行侵入性手术（发生率0.95％）。同样，只有0.43％的LCS患者进行了良性疾病的肺切除手术。这项研究表明，多学科的监督，包括胸外科医生的参与，采用LR结构的报告系统以及对结果的持续监测，有助于确保LCS的安全性。这些结果应有助于消除对潜在危害和不必要的手术的担忧，这些担心继续阻碍LCS的广泛采用。越来越多的人接受LCS将有助于早期诊断、手术可切除的疾病，并增加适当患者的肺保留手术机会，最终提高肺癌的生存率。
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