作者
RishendranNaidoo1,MorganN.Windsor1,PeterGoldstraw2
1DepartmentofCardiothoracicSurgery,ThePrinceCharlesHospital,Brisbane,Australia
2AcademicDepartmentofThoracicSurgery,RoyalBromptonHospital,London,UK
译者
刘其龙
校对者
刘兰芳
简介
流行病学
据世界卫生组织报道，年全球肺癌死亡万例，仍然位于肿瘤相关死亡的第一位（图1）（1）。在世界范围内，居男性肿瘤发病率的第一位，女性肿瘤发病率的第四位，其死亡人数比乳腺癌和前列腺癌的总数还多。85-90%的肺癌与吸烟有关。
图1世界范围内肿瘤的发病率和死亡率。
在澳大利亚，肺癌在常见恶性肿瘤中排列第五（2）。造成了沉重的健康负担，其发病率为43.2/10万。肺癌也是癌症死亡最常见的原因，占所有癌症死亡人数的18.9%（2）。整体存活率较差，但是随着时间的推移呈改善的趋势，从-年的8.7%上升至-年的14.1%（3）。
在世界范围内，由于社会经济因素的影响其流行病学存在很大差异。在多数发达国家男性发病率呈下降趋势但女性发病率仍在不断升高（1），这主要是因为控烟和戒烟的作用（图2、3、4）。在发达国家肺癌发病高峰期为80岁。在发展中国家肺癌的流行还处于一个早期阶段。发病率低但是男、女发病率呈快速生长，且发病高峰期提前20年。
图2肺癌的发病率和死亡率。
图3男性肺癌发病趋势。
图4女性肺癌发病趋势。
肿瘤病理学——非小细胞肺癌（NSCLC）
最近分子生物学的进展突出了病理学家在多学科治疗团队中的作用。病理学家的作用不再是简单的判断组织标本是小细胞肺癌还是NSCLC。在多数发达国家非小细胞肺癌的病理分型有了明显的变化，鳞状细胞癌不再是最常见的细胞类型。最近的趋势显示腺癌明显增多和外周鳞状细胞癌有增加趋势（4）。
此外，对已知病理类型的肺腺癌进行亚型分类可对预后和治疗有重要影响。现在要求病理学家常规进行肿瘤基因组分析，因为一些特殊的肿瘤基因突变和基因扩增可以采用靶向治疗。这些基因突变检测的费用低，在许多医疗中心已经开始对所有的腺癌EGFR和ALK突变状态进行常规检测。这些检测所需细胞较少，一些检查个细胞就已经足够了（5）。
Koudelakova等最近回顾了临床相关的驱动基因突变（6）。10-30%的非小细胞肺癌有表皮细胞生长因子(EGFR)基因突变（6,7）。已经证实酪氨酸激酶受体抑制剂可有效治疗70-80%存在此种突变的病人（6,7）。与化疗相比，厄洛替尼和吉非替尼有更高的疗效和更长的无进展生存期。EGFR阴性的患者疗效很低。在腺癌、女性和非吸烟患者中疗效较高。目前建议是所有新诊断的进展期肺癌患者都进行EGFR基因突变检测，如果是阳性的，可使用TKI治疗。
有5%的病人携带有间变性淋巴瘤激酶（ALK）癌基因，在少量吸烟或不吸烟的患者中可高达20%（8）。克里唑替尼是一种ALKTKI，已被证明是有效的，正在进行III期临床试验。建议对该基因也要进行突变检测。
胸外科医生了解这些进展不仅仅是要告诉病人使用离体标本进行这些检测的作用，而是而且还要充分参与MDT讨论以获得更多的肿瘤相关知识（9）。对于一个进展期发生转移的病人，外科医生必须对将要进行的治疗采取准确的风险/收益评估，在进行有创操作之前明确阳性结果的可能并充分为去·12日认识到需要多少组织标本。
手术——我们能做到什么？
手术是I期和II期肺癌标准治疗方法，即使没有多因素随机对照试验来比较手术和其他治疗方式对这些病人的治疗效果（10,11）。预期I期和II期肺癌的5年生存率分别为60-80%和40-60%。在一项关于手术作用的Meta分析中，Wright等分析了手术和不治疗或不进行外科治疗的临床试验，结论是他们既不支持也不反对手术的生存获益，但是认为“即使小手术也比什么都不做要好”（12）。在多学科治疗中有选择性的对IIIA期病人进行手术也是有作用的，甚至对于一些经过严格选择的IIIB期和IV期病人进行手术也是值得考虑的。
目前对肺癌的分期主要根据第七版TNM分期，读者也可参考IALSC胸部肿瘤分期（13）。设法筛选可以从手术中获益的患者并排除那些在手术中不能获益的患者即所谓的“无效开胸手术”。主要的焦点是纵膈淋巴结情况。自Daniels[]，Carlens[]和McNeill、Chamberlain[]介绍有创纵膈评估以来，接下来的40年中这些方法已成为传统的术前评估模式（14-16）。精确度很高，技术也很成熟。经颈纵膈镜检查非常难掌握，对于不熟练的医生操作引起并发症和死亡率增高。一般来讲，正如Little等在年描述的纵膈镜检查并没有得到充分的利用尤其是在病人比较少的医疗中心（17）。电视辅助纵膈镜检查在可视化方面有了很大的提高尤其是用于教学时。
在过去的30年中，CT在评估胸腔内病变范围和间或诊断远处隐匿性病变中起着重要作用。每一个外科医生应该清楚通过CT来决定手术切除的不确定性。MRI常常用来评估肺尖肿瘤，有时用来评估T4肿瘤，它在斜位重建方面可能有优势。CT扫描评估淋巴结的精确性有限尤其在淋巴结短径＜15mm时。至少有20%的＜1cm的淋巴结最后证实是恶性的，同时CT扫描诊断为恶性的淋巴结大概有40%是良性的（18）。
PET-CT扫描彻底改变了肺癌分期方法并成为了这个领域的最大进步。如果可能，可以成为潜在可切除肺癌病人术前分期的常规手段，也许可以排除筛查检出的小于1cm的肿瘤。PET扫描经常会意外的发现淋巴结或远处转移灶。同时这些肿瘤的大部分表现为转移性肿瘤，也会有假阳性结果出现，发生率因地理位置而异。因此重要的是各单位要了解自己诊疗区域假阳性的发生率并确保没人进行不恰当的根治性手术。对于可疑的病例建议对该病症进行活检。
支气管内超声（EBUS）的出现进一步改变了纵膈疾病的分期方法，进而可以评估所有的纵膈淋巴结病变。现在可以在门诊通过一个简单的操作对肺癌病人进行诊断和分期，避免了诊断性和分期性支气管镜检查（19）。外科医生应该掌握这种技能。
与纵膈镜检查相比，熟练医生进行的EBUS具有很高的灵敏度和准确性，并发症发生率更低。Yasafuku已经证实EBUS经支气管针吸活检（TBNA）的效用与纵膈镜检查相当，应该是现在纵膈疾病分期的首选（20）。食管内超声（EUS）一直被用来后纵膈疾病的分期，评估肾上腺甚至是肝左叶的情况。同时已经有Meta分析证实EUS具有很高的特异性和灵敏度，阴性预测值低（21）。EBUS和EUS联合应用起到相互补充作用，其准确率达95%，若是可以的话，他们在使用微创方法对纵膈肿瘤进中起着重要的作用（22）。
医院纵膈镜检查用于EBUS检查阴性但是临床高度怀疑有淋巴结转移的病人，无论是原发肿瘤分期或者新辅助治疗之后，还是高度怀疑肉瘤或淋巴瘤纵膈淋巴结侵犯，但是EBUS的核心不是诊断。外科医生应该自己进行这些检查并且熟悉病理评估，或者与熟练掌握这些技术的内科医生有良好的合作关系。EBUS在术前确诊N1疾病中具有重要作用。绝不是毫不相干的，因为他有手术指征，需考虑手术治疗，N1阳性意味着需要肺切除术，因此EBUS在病人选择方面具有重要的指导作用。医院，N1阳性的病人可能会进行新辅助化疗，因为与辅助化疗相比病人耐受性更好，并可以降低肿瘤大小以获得更满意的外科治疗效果而没有增加手术并发症。
电视辅助纵膈淋巴结切除术（VAMLA）和经颈扩大纵膈淋巴结切除术（TEMLA）的进展已经有描述，但是他们在评估纵膈原发肿瘤方面的作用仍然不是很清楚（23）。
VATS分期偶尔也会用于评估反复抽取胸水仍未确定肿瘤原因的胸腔积液病人，淋巴结情况不明，尤其是位于主-肺动脉区的淋巴结，或者病理诊断需要更多的肺淋巴结决定恰当的治疗。
与评估病人疾病同样重要的是评估病人接受手术的可能性。术前病人评估指南扼要说明了对病人进行分期的有效方法，以便制定干预措施（24）。
发达国家的人口老龄化意味着评估手术的适应症是必须的。手术并发症和死亡的危险因素包括年龄、性别、ASA分级、体力状态、手术时机、并发症、新辅助化疗、1秒用力呼气量（FEV1）、肾功能异常和BMI（24）。手术的适应症在ACCP、ERS、ESTS和BTS已经有描述（24-26）。功能评估包括行走试验和心肺功能运动试验。外科医生应该清楚的认识到这些检查都有其自身缺点，认识到这一点，Lim等建议更多的参与病人的决策过程（13,27）。
为了评估英国肺切除术趋势，Riaz等注意到尽管病人的年龄增大了但改为：肺切除术以及肺段切除术的比率增加了（28）。随着年龄的增加肺切除术和袖段切除术有下降趋势。
随着全肺切除术的增加开胸探查的几率降低了。多因素分析发现，肺叶切除术和肺腺癌5年生存率增加，随着时间的推移总体预后得到改善，这主要归功于肺癌的早期诊断（28,29）。
外科技术
外科手术仍然是治疗肺癌的主要方法。开胸手术是行肺癌切除的传统方法。电视辅助胸腔镜肺叶切除术在外科领域存在着争议，普及缓慢。事实上它已经不是一个新的技术了，今年庆祝它应用20周年。随之硬件设施的不断改善，VATS也在不断发展。拥护者认为与传统开胸手术相比，VATS术后疼痛减轻、住院时间缩短、气体漏出减少、肺炎和房性心律失常降低（30,31）。同时炎症介质的释放也较开胸手术少（32）。反对者的争论涉及学习曲线安全、病人选择、长期生存和肿瘤完全切除的能力和适当的淋巴结清扫。人们给予了后者更多的相关研究），正如第七版TNM分期要求的切除和病理检查的最低淋巴结数目，达到病理N分期的要求，确认获得完全的R0切除（13）。
II期临床试验CALGB的发表确定了这种方法的可行性，并力图提供一个精确的定义（33）。已经证明，此法有明确定义，并发症低，且其生存率不逊于开胸手术。与开胸手术相比，VATS费用低、并发症少。在缺乏大范围随即对照实验的情况下，VATS的系统综述和Meta分析也得到了类似的结论（30,31,34）。尽管有明显的缺陷，倾向匹配用还是用来说明VATS优于开胸手术（31）。
为了说明手术的安全性，尤其是关于出血的治疗，Yamashita等发表了他们处理术中血管损伤的结果。在个病人中26个（4.7%）发生血管损伤，其中17个涉及肺动脉的分支。这些病人中有50%中转开胸手术，另外23%进行小切口开胸术。他们也提到在住院时间和并发症方面两者没有差异，但手术时间延长和出血量增加（35）。他们的结论是安全问题并不足以摒弃VATS手术。
Hanna等在倾向匹配队列研究中比较了名VATS和开放式肺叶切除术的肿瘤特异性生存率和整体生存率（36）。没有发现肿瘤特异性生存率(76.7%vs.82.9%，P=0.)或者整体生存率(64%vs.73%，P=0.)之间的统计学差异。2组之间手术死亡率和发病率也相似。
Taioli等回顾了20个观察性研究，并使用Meta分析法比较了接受VATS手术（n=2,）和开胸手术（n=2,）长期生存情况；发现VATS组的长期存活率更高。Kuritzky等提供的进一步证据表明无病生存率和整体生存率是相当的（37,38）。
尽管如此，这种观点接受的速度还是比较慢的。在STS普胸数据库的一篇综述中，Paul等注意到在年进行的肺叶切除术中只有30%是通过胸腔镜完成的（39）。
接下来同一个作者对全国住院患者样本数据库的研究发现在-年只有15%的肺叶切除术是在胸腔镜下进行的（40）。有趣的是，大多数的手术（67%）医院进行的。大家仅仅了解什么是VATS肺叶切除术，而这已妨碍了它的发展。此外，根本不清楚与开胸术相比VATS的优缺点。传统的后外侧开胸治疗肺癌的方法显然已经过时了，但它仍然是治疗的金标准，反对与VATS肺叶切除术相对比。随机临床试验没有提到一个经验丰富的外科医生可以通过一个6-8cm的小切口、有限的肋骨撑开和标准技术的开胸手术可以达到甚至超过现有文献VATS的效果，但费用更低。热衷于微创手术的医生应考虑到严格的成本评估，并将之应用到更大的外科领域而不仅是专业学术中心。
在一篇关于VATS肺叶切除术的编者按中，Wood指出这一技医院和学术中心进行。据推测，在大多数研究中治疗效果的提高与外科医生有关而与手术过程本身无关（41）。Farjah等也提出了类似的观点，他认为经验不足的医生VATS术后发生死亡的几率更高（42）。在我们看来，这种观点很可能源于报告。
许多外科医生可安全的完成肺癌手术并且有一个可接受的结果。转向VATS手术并不是一蹴而就的。外科医生应该了解自己手术的结果和结局。如果他们等同甚至高于已发表的VATS结果,他们改变术式就没有压力。VATS的倡导者一般都会为研究结果设置基线。
VATS肺叶切除术已经被明确证实是安全和有效的，更多简单的手术也已经开始用这种方法进行。希望通过更广泛的对初级医生的培训，使VATS在将来成为标准术式（43）。
最初由Rocco提出、现在Gonzales-Rivas倡导的单切口手术是由多切口手术发展而来的（44,45）。
按标准程序经单切口行肺叶切除术，并分别结扎血管和支气管同时切除纵膈淋巴结，完全通过可视化内镜进行。该项技术已经相当成熟（45）。其优点包括可在直视下处理目标组织类似于开胸手术，术后疼痛减轻。单切口VATS局部切除术（楔形切除术）甚至可以在局麻患者清醒时进行（46）。筛查计划的出现使得可疑病人数增加，因此这种方法在未来非常重要。很显然这需要一个学习曲线，曾有人建议外科医生通过前路进行的VATS肺叶切除术可能会更早适应这种技术。再次强调，外科医生应该价他们自己的目前的水平并评估这种技术是否对自己有用。
机器人手术是VATS微创手术的扩展。支持者认为手术视野图像改善、手腕运动性能好，可避免振颤（47,48）。不足之处包括增加了与机器人技术相关的费用。VATS支持者也认为对于一个已经技术成熟的手术并不会增加手术费用。Cao等对机器人手术进行的系统评价发现在专门的医疗中心机器人手术是安全有效的。长期效果的文献资料有限的，期待进一步的研究（49）。手术一般通过2-3个戳卡孔和一个小切口进行，不需要撑开肋骨，一般遵循CALGBVATS技术。这种手术方式也可以进行淋巴结清扫。研究证明在度过学习曲线后手术时间相当，住院时间和恢复正常活动时间缩短，术后疼痛减轻。也有报道称其与开胸手术具有相同的肿瘤治疗效果（50）。据报道，中转开胸的几率为7-8%（47-52）。已报道的最大的一组机器人肺叶切除术中，Park等发现其5年生存率为80%与VATS术后同期肿瘤生存资料相比，尽管这一回顾性的研究没有直接对比两种治疗方法，但仍然认为机器人肿瘤手术是有效的（53）。
虽然在技术上是可行的，但在成本控制时代得到广泛的接受是不可能的。在病源比较充足的地方这是一个很好的营销工具。存在同VATS一样的学习曲线、培训等问题但更具有针对性（54）。
切除多少肺才足够？亚肺叶切除的作用
亚肺叶切除术包括解剖性肺段切除术和楔形肺切除术，后者是非解剖性的。一般来讲，楔形切除术预后较解剖性切除术差。Nakamura等报道肺楔形切除术的5年生存率是55.4%，低于肺叶切除术的82.1%和肺段切除术的87.2%（55）。正是考虑到这一点，剩下的讨论将主要集中在解剖性肺段切除术上。
早期肺癌的肺段切除传统上用于储备功能不足、有合并症及老年病人。这主要是鉴于肺癌研究组Ginsberg等进行的目前唯一用于比较肺叶切除和亚肺叶切除的随机对照试验（56）。他们发现小于3cm的N0期肿瘤行亚肺叶切除术后的5年生存率较差，局部复发率是肺叶切除术的三倍。肺段切除术的局部复发率是0./人/年，楔形切除术为0./人/年。这项研究的局限性在于纳入的病例过少，而且在那个时代还没有PET.
Wolf等介绍了他们肺段切除和开胸肺叶切除的经验。他们发现肺段切除术有局部复发率增加、整体和无复发生存率降低的趋势（57）。这种生存差异应该根据背景进行分析；在肺段切除组中肺功能较差的老年病人较多。
Nakamura等在比较I期肺癌肺叶切除术生存效果的Meta分析时发现，肺段切除术生存效果较好，虽然没有统计学意义，其次是肺叶切除术。当然，在术后3年和5年这个时间点有异质性（58）。
肺段切除术的应用与切除术同时行纵膈淋巴结清扫术两者之间的差异是很难解释的。肿瘤组织学类型也是影响预后的重要因素，生长较慢的腺癌预后较好。
因为缺乏随机临床对照试验，Tsutani等发表了一个针对IA期肺腺癌的倾向匹配分析（59）。他们没有把楔形切除术纳入研究，他们发现在倾向匹配前、后在所有的队列中没有整体和无复发生存率的差异。值得注意的是他们纳入了根据标准吸收曲线(SUVmax)和高分辨率CT(HRCT)诊断的T1b期行肺段切除的病人。HRCT上实体瘤的大小和低SUVmax都是独立的预后因素，倾向于肺侵袭性小的肿瘤，适合行肺段切除术。
Kates等分析了SEER数据库I期直径小于1cm肿瘤行肺叶切除和肺段切除术的生存结果。他们发现了相似的生存结果，并认为因为并发症少更适合行肺段切除术。倾向匹配前、后的分析表明两者的生存效果无差异（60）。Yang和D’Amico分析了胸腔镜肺段切除术治疗肺癌的结果。文献认为这种手术是安全可行的，尤其适用于早期肿瘤、低度恶性、肺部呈毛玻璃样阴影病GCO病人，小于3cm的现在认为是原位癌（AIS）（61）。Zhong等比较胸腔镜肺段切除术和肺叶切除术两者有相似的局部复发率和相同的5年生存率（62）。肺段切除术的作用已经得到明确证明。Gorenstein等回顾了早期肿瘤的手术治疗之后建议行亚肺叶切除术（表1）（63）。现在有两个随机临床对照试验可能明确限制切除术的作用，CALGB(肺段切除和楔形切除术)和JCOG/WJOGL(肺段切除术)。在这些试验中，限制切除术的适应症包括肿瘤≤2cm，位于肺外1/3的肿瘤和肺功能良好。试验结果还在等待中（64,65）。
肺功能保护也推动了肺袖状切除术的发展，无论是支气管动脉、肺动脉还是两者都有袖状切除术。这适用于肿瘤侵犯叶支气管的起始部或肺动脉的分支但不需要行全肺切除术的情况。也适用于不能耐受行根治性肺切除术的病人。D’Andrilli发现袖状切除术治疗I、II期病人的有效性已经得到证实，一些III期病人的获益也超过肺切除术。与肺切除术相比，袖状切除术的生活质量、预后和并发症情况均更好（66）。肺动脉切除重建后的治疗效果与标准的肺叶切除术相似（67），在挑选病人的前提下。
点击文末阅读原文，可阅读本篇全文。
《肺癌》汇聚了上百位国际作者，数十家国际医学中心宝贵的临床经验，旨在成为一本较为全面呈现肺癌领域研究进展的阅读教本，将成为我国广大肺癌临床与基础研究学者开拓视野、更新知识的良师益友。秉承一贯「欲穷千里目，快乐搞学术」的理念，「AME科研时间」平台定期推出该书的连载，敬请白癜风治疗方法最好北京看白癜风去哪个医院