引言：
年10月31日，在新英格兰医学期刊上发表了一项研究报告。研究人员使用靶向CD47的研究性单克隆抗体Hu5F9-G4（以下简称5F9）与靶向药物利妥昔单抗组合，在患有复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的患者中取得了成功，为同类药物在乳腺癌和胰腺导管癌等实体瘤的治疗上铺平了道路，这是一种全新的治疗方式。
癌症潜在靶点CD47
CD47又称整合素相关蛋白，是一种癌症的潜在治疗靶点，此前还用于治疗肺纤维化。CD47参与一系列细胞过程，包括细胞凋亡、增殖、粘附和迁移。此外，它在免疫和血管生成反应中起着关键作用。CD47在人类细胞中广泛表达，在许多不同的肿瘤细胞中被发现过表达。
5F9是一种CD47抗体，可抑制关键的巨噬细胞检查点并促进巨噬细胞对淋巴瘤的破坏。当药物与肿瘤靶向抗体（例如利妥昔单抗）一起使用时，协同增强攻击的信号，通过吞噬作用促进肿瘤细胞杀伤。该组合在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中获得了50％的总反应率（ORR）和36％的完全反应（CR）。
5F9的工作原理
CD47过度表达是所有预后不良癌症的标志。CD47的过度表达会促使癌细胞逃避巨噬细胞和其他吞噬细胞的吞噬作用。CD47与其配体之间的相互作用与吞噬作用的逃避有关。5F9通过阻断这种相互作用，选择性地诱导巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。
目前以T细胞为目标的检查点阻断是一种适应性免疫反应，其基于基因组不稳定性。但是，巨噬细胞检查点阻断并不依赖于对肿瘤细胞上新抗原的识别，这两种方法相互补充，可以协同使用。研究中发现的反应不能仅归因于利妥昔单抗，因为当用作补救疗法时，利妥昔单抗单药治疗的反应率很低，为10％至15％。
利妥昔单抗该研究中，95％的患者患有利妥昔单抗难治性疾病，当与5F9联合使用时，利妥昔单抗的敏感性得以恢复。随着利妥昔单抗和5F9的结合，先天性和适应性免疫反应之间会产生协同作用。
对淋巴瘤效果显著
1b期研究纳入了22例非霍奇金淋巴瘤患者（15例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者和7例滤泡性淋巴瘤患者）并将其分配到3个剂量组。
患者接受静脉内给予1mg/kg的5F9的初免剂量，然后每周维持10、20或30mg/kg的维持剂量。利妥昔单抗以mg/m2的每周剂量静脉内给药两个周期，然后每月4个剂量。中位治疗持续时间为22周。
患者的中位年龄为59岁;4名患者（18％）接受了自体干细胞移植，21名患者（95％）患有先前利妥昔单抗治疗难以治愈的肿瘤。弥漫性大B细胞淋巴瘤患者具有不同的分子表型。
在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，该组合总反应率为40%，完全反应率为33%。在滤泡性淋巴瘤患者中，相应的反应率分别为71％和43％。
乳腺癌和胰腺癌将开展试验
这项研究的作者Advani，加州斯坦福大学淋巴瘤教授，说:“在未经化疗的情况下，大量使用利妥昔单抗的弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡状淋巴瘤的预处理病人体内观察到了大量的抗肿瘤活性。5F9联合利妥昔单抗治疗的安全性、易用性和快速反应为更多更长的研究奠定了基础，这些研究涉及到快速进展的淋巴瘤患者的治疗和共存条件。”
Advani研究人员认为，巨噬细胞检查点抑制剂5F9也可以应用于其他实体肿瘤的治疗，因为CD47在乳腺癌的进展过程中起重要作用，并且，CD47在胰腺导管癌的癌症干细胞区室中高度过表达。目前，CD47阻滞剂5F9在实体瘤的鼠模型中已经获得成功，下一步将会开展相应的临床试验。
参考文献：
MacrophageCheckpointBlockade:NewImmunotherapyStrategy.ByAlexanderM.Castellino,PhD,October31,
