EB病毒属于疱疹病毒属γ亚科,于年在非洲霍奇金病儿童的组织培养中发现。EB病毒为嗜B淋巴细胞的DNA病毒,能够潜伏感染B淋巴细胞,刺激细胞增生和转化,并致癌。近年发现它亦可感染T淋巴细胞、上皮细胞及自然杀伤细胞(naturalkillercells,NK细胞)等,并引发相关疾病。EB病毒感染非常普遍,与其相关的疾病有传染性单核细胞增多症、噬血细胞综合征、慢性活动性EB病毒感染、X连锁淋巴组织增生性疾病、鼻咽癌及淋巴瘤等。

1.流行病学特征

EB病毒感染世界各地均有发生,多呈散发,也可引起小范围流行。四季均可发病,晚秋至初春较多。患者和EB病毒携带者为传染源。病毒大量存在于唾液腺及唾液中,可持续或间断排毒数周、数月甚至数年。传播途径主要为经口密切接触传播,飞沫及唾液传播不是主要途径。本病多见于儿童及青少年,性别差异小,6岁以下儿童多呈隐性或轻型感染,15岁以上感染者多出现典型症状。发病后可获得持久免疫。

2.致病机制

EB病毒在咽部淋巴组织内增殖,进入血液导致病毒血症,继而累及全身淋巴系统。因B淋巴细胞表面有EB病毒受体,EB病毒感染后可使B淋巴细胞表面抗原改变,继而引起T淋巴细胞防御反应,形成细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)效应,直接破坏被感染的B淋巴细胞。

EB病毒可异位感染T淋巴细胞、上皮细胞及NK细胞等;还可逃避宿主免疫,干扰免疫功能,导致细胞免疫功能紊乱;并可通过诱导细胞增殖,抑制细胞分化及凋亡,诱导细胞永生化和转化等致癌。

3.EB病毒感染相关性疾病

EB病毒感染包括急性感染、慢性感染和恶性肿瘤。EB病毒感染多数预后良好,少数患者病情迁延,发展为慢性感染及肿瘤。

3.1传染性单核细胞增多症

该病是EB病毒的急性感染性疾病,免疫功能正常的人初次感染EB病毒后约50%表现为典型的传染性单核细胞增多症。其病理改变是淋巴组织的良性增生,肝、脾、心肌、肾、肾上腺、肺及中枢神经均可受累,表现为异常的淋巴细胞浸润。临床上以发热、咽峡炎、肝大、脾大、淋巴结大及外周血异型淋巴细胞增多为主要表现。该病预后良好,但极个别患者病情迁延,反复发作,转变为慢性活动性EB病毒感染。该病病死率为1%~2%,患者多死于并发症。目前认为,T淋巴细胞产生抗EB病毒感染的B淋巴细胞的免疫反应是各种临床症状产生的基础。

3.2EB病毒相关噬血细胞综合征

噬血细胞综合征分为原发和继发两类,后者由EB病毒感染引起,被称为EB病毒相关噬血细胞综合征。EB病毒感染使CD8+T淋巴细胞异常活化和增生,并激活巨噬细胞,导致炎症性细胞因子如干扰素、肿瘤坏死因子、可溶性白细胞介素(interleukin,IL)-2受体、IL-1、IL-6、IL-10和巨噬细胞集落刺激因子等大量产生并释放,产生高细胞因子血症(或称为细胞因子风暴),引起组织细胞增生并吞噬自身血细胞。病理组织学表现为淋巴细胞和组织细胞在所有器官增生和浸润。该病在病程中以3种方式出现:在传染性单核细胞增多症病程中发生、在慢性活动性EB病毒感染过程中反复发作和(或)最终导致患者死亡以及发生在EB病毒阳性NK/T细胞淋巴瘤患者中。临床表现为高热、肝大、脾大、淋巴结大、全血细胞减少、肝功能异常、乳酸脱氢酶明显增高、三酰甘油明显增高、铁蛋白明显增高、纤维蛋白原降低以及出现弥散性血管内凝血等。淋巴结和骨髓检查的特点是出现红细胞和有核细胞被组织细胞吞噬的现象。本病预后差,半数以上患者死亡。临床上很难与恶性组织细胞增多症鉴别。

3.3慢性活动性EB病毒感染

目前认为该病是一种异常抗EB病毒抗体增高和EB病毒DNA升高,易发展为淋巴瘤、病毒相关噬血细胞综合征、间质性肺炎、中枢神经系统病变,进而发展为多脏器衰竭的淋巴组织增生性疾病。该病可发生在任何年龄,但主要发生在儿童和青少年中。约50%的患者在发病5年内因为严重的并发症如肝衰竭、心肌炎、冠状动脉瘤、感染相关性噬血细胞综合征和血液系统恶性肿瘤而死亡。该病分为T淋巴细胞型和NK细胞型两型,T淋巴细胞型预后较差,易发展为T细胞淋巴瘤。临床多表现为症状持续存在或病情反复,仅少数病例在短期内被完全控制。EB病毒可累及不同部位各种类型淋巴细胞并克隆增殖,使得该病的临床表现多种多样。持续或间断发热、肝大、脾大和淋巴结大为3大突出表现,其他尚有咽喉疼痛、淋巴结触痛、贫血、肌肉酸痛、关节痛、牛痘样水疱及蚊虫过敏等,可累及血液系统、中枢神经系统、消化系统及呼吸系统。相关的合并症有噬血细胞综合征、白血病和NK/T细胞淋巴瘤等。

4.EB病毒相关恶性肿瘤

EB病毒与多种肿瘤的发生有关,其中关系最明确的是地方性Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌,其次为NK/T细胞淋巴瘤、霍奇金病、胃腺癌及平滑肌肉瘤等。

5.EB病毒感染与免疫缺陷性疾病

先天性和后天性免疫缺陷性疾病患者容易感染EB病毒。免疫防御机能低下是发病的重要原因,易发生包括恶性淋巴瘤在内的淋巴组织增生性疾病,该病的发生与缺乏相应的促进EB病毒转化的B淋巴母细胞有关。

5.1X连锁淋巴组织增生性疾病

该病是一种X连锁的联合免疫缺陷性疾病,缺陷的基因主要累及T淋巴细胞和NK细胞,影响这些细胞的信号转导。该病只对EB病毒感染敏感,见于男性儿童,未感染EB病毒前多表现正常,感染EB病毒后有3个主要表现:①致死性传染性单核细胞增多症,占58%,常发生于5~17岁患者,其中约90%发生噬血细胞综合征。发病机制是淋巴组织增生失控,表现为CD8+T淋巴细胞、EB病毒感染的B淋巴细胞和巨噬细胞大量增生并浸润全身各脏器,最终导致功能障碍。肝衰竭是引起死亡的常见原因。②异常丙种球蛋白血症,占22%,主要是IgG降低,淋巴组织可发生坏死、钙化和缺失。③淋巴组织恶性肿瘤,约占20%,淋巴瘤总是发生于淋巴结以外部位,最常侵犯肠道回盲部,较少侵犯中枢神经系统、肝和肾。超过半数的未感染过EB病毒的患儿到一定年龄发展为异常丙种球蛋白血症和(或)淋巴组织恶性肿瘤。该病预后不良,70%的患者10岁前死亡。

5.2AIDS患者感染EB病毒后有4种临床表现。

①非霍奇金淋巴瘤,在免疫缺陷患者中它比霍奇金病更为常见。AIDS伴发的非霍奇金淋巴瘤主要为B淋巴细胞的单克隆化,以淋巴结外表现为主,容易恶化。由于90%以上的中枢神经系统淋巴瘤与EB病毒感染有关,因此用PCR检测脑脊液中的EB病毒可以区别中枢神经系统肿瘤是否与AIDS相关。

②淋巴细胞间质性肺炎,该病在儿童中最为常见,病理为肺部淋巴细胞的异常增生,常伴有淋巴结病变和腮腺炎,肺部组织EB病毒DNA阳性率达80%。

③口腔毛状白斑,表现为舌面两侧的扁平疣状物,儿童少见,患者组织中发现有EB病毒DNA和EB病毒抗原阳性即支持EB病毒感染。

④平滑肌肉瘤,该病是一种发生于平滑肌的恶性肿瘤,儿童中罕见,已证实与EB病毒感染有关。

目前认为,EB病毒感染是AIDS相关性肿瘤发生的重要原因。

5.3器官移植后B淋巴细胞淋巴增生性疾病(posttransplantB-celllymphoproliferativedisease,B-LPD)

EB病毒相关性B-LPD在原发/继发性免疫缺陷和器官移植受者中发病率较高,从无细胞遗传学改变的良性多克隆B淋巴细胞增生到单克隆恶性淋巴瘤均可发生。近年由于使用更强的免疫抑制剂和EB病毒CTL活性受抑制,B-LPD的发病率急剧增加。B-LPD的病死率约为50%,减少或停用免疫抑制剂仅对30%~50%的B-LPD早期患者有效。

综上所述,随着研究的深入,将会发现更多与EB病毒感染有关的疾病。

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