新进展利用EBVLMP1和LMP2

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL），鼻型是非常稀少及侵袭性极高的临床病理学特征异质性很大的疾病。尽管大部分ENKTCL患者都在鼻腔内有局灶性疾病，患者总体预后很差并且经常很难准确识别并预测出那些需要调整治疗方式的高危患者。很多观察性研究建议对于早期没有不利预后因素的ENKTCL患者初始或一线行放疗作为初始治疗，对于局灶性疾病放疗的有效性并化疗更高。尽管如此，单独放疗并不能足以疾病在放射野外的部位复发。最近，新的放化疗方案已经被用以改善局灶或全身性疾病的治疗，特别是对于那些有高危因素的患者。

近期一些新的放化疗方案主要是以非蒽环类药物为基础：异环磷酰胺、甲氨蝶呤及卡铂，这些方案可以减少局灶或系统性复发以显著改善患者预后。尽管如此，即使利用最新的治疗方式来治疗ENKTCL患者，很大一部分患者终将复发，对于他们没有标准的治疗方式供选择。加上高表达的多耐药基因，EBV在淋巴瘤形成中所扮演的角色也提示了这一疾病的治疗难度。患者外周血或骨髓中系统性EBV病毒感染属于高危组并与预后不良有关。外周血中重新出现的EBV病毒拷贝常提示治疗后的患者即将复发。观察到的这些现象都提示肿瘤负荷减低后宿主保持对EBV有效的免疫反应是疾病长期控制的重要因素。

利用EBV-CTLs进行靶向免疫治疗是一种安全有效的手段可以特异性靶向及消灭肿瘤细胞而不破坏正常组织。此外，输注这些细胞可以恢复宿主的抗肿瘤免疫效应，这一EBV-CTL效应可以在患者体内长期存在。目前大部分利用EBV-CTLs的临床经验来源于EBV相关的移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD），这些研究都显示出注射EBV-CTLs安全没有并发症，同时可以将EBV再激活感染患者体内的EBVDNA浓度控制在正常范围。EBV-CTLs治疗PTLD的成功推动了EBV-CTLs免疫过继治疗方式用以其他EBV相关恶性疾病的治疗，包括EBV阳性的霍奇金淋巴瘤，鼻咽癌及血管中心性淋巴瘤。

年贝勒医学院（休斯顿）细胞基因治疗中心纳入了50例EBV相关的淋巴瘤患者，包括初治、复发及自体/异基因造血干细胞移植后，淋巴瘤类型包括霍奇金淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、CLL/DLBCL等，患者接受了基因修饰的抗原提呈细胞诱导的自体EBV潜伏性膜蛋白（LMP）-CTL细胞治疗作为辅助治疗。结果发现29例高危或多次复发的淋巴瘤患者在接受这种免疫过继治疗后取得了从CTL注射开始计算中位时间达到3.1年的缓解。没有患者因为淋巴瘤本身死亡，但有9例患者因为之前高强度的放化疗后的合并症，包括心力衰竭及第二肿瘤死亡。21例在CTL注射时处于复发或耐药状态的患者中，13例有治疗反应，包括11例达到完全缓解。在注射CTL细胞2月后仍可在外周血检测到LMP特异性T细胞，并且这些细胞只能在达到临床反应的患者体内检测到。以上这些研究都证明了EBV-CTLs免疫过继治疗是帮助重建EBV特异性免疫反应的有效治疗策略，并可以用以治疗EBV相关恶性肿瘤。

ENKTCL肿瘤细胞表面表达的EBV病毒相关蛋白为我们进行抗原特异性细胞毒性T细胞（CTL）免疫过继治疗提供了靶点。我们借助RNA转染LMP1/2a进入DC细胞刺激T细胞生成了EBV潜伏性膜蛋白（LMP）-1和LMP-2a特异性CTLs细胞，为了评估这种CTL细胞免疫治疗的安全性和有效性，本研究纳入了10位均在诱导治疗后达到完全缓解的ENKTCL患者。这些放化疗后达到完全缓解的患者，都接受了自体造血干细胞支持的大剂量化疗，之后给予8次细胞免疫治疗，单次剂量为2*10e7/m2个LMP1/2a-CTLs。在注射后，均没有发现即刻或迟发毒性反应。4年总生存及无进展生存分别为%及90%，中位随访时间为55.5月。循环中分泌IFN-γ的LMP1/LMP2a-CTLs会伴随着血浆EBVDNA水平逐渐下降。利用LMP1/2a-CTLs对ENKTCL患者进行过继免疫治疗是一种安全有效的缓解后治疗手段。更多的随机研究将会进一步揭示EBV-CTLs在阻止ENKTCL复发中起到的作用。