LOXO-在共价BTK抑制剂治疗失败的CLL/SLL患者中总体有效率(ORR)为62%，随访10个月或更长时间ORR升至84%；无论之前BTK停药原因或BTK突变状态如何，治疗均有效
LOXO-在既往接受多种治疗方案（如传统化疗，抗CD20单克隆抗体，共价BTK抑制剂，PI3K抑制剂）的CLL/SLL患者中，ORR均相似
LOXO-治疗后获得缓解的CLL/SLL中，94%的患者仍在继续使用该药物治疗
CLL/SLL的III期临床试验将于年启动，包括LOXO-与伊布替尼头对头的优效性研究
年12月7日，作为礼来制药的研发部门，礼来LoxoOncology公布了LOXO-在全球性临床试验BRUINI/II期中慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的研究数据。LOXO-是目前在研的高选择性非共价Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。相关数据已在年美国血液学年(ASH)年会上以口头报告的形式进行了公布（摘要）。
斯隆·凯特林癌症纪念中心CLL项目主任兼ASH发言人AnthonyMato表示：
ASH大会上，LOXO-在既往接受多种方案治疗的CLL/SLL患者中的数据令人鼓舞并获得安全性和有效性一致性评价，无论这些患者之前的治疗方案如何、治疗中断的原因或是否存在耐药性突变。对于共价BTK抑制剂治疗失败的患者，我们越来越需要新的疗法，LOXO-可能允许我们在尝试更复杂的治疗方法之前在同一作用机理的基础上继续治疗患者。
礼来LoxoOncology首席医学官DavidHyman表示：
LOXO-的研究数据超出我们的预期，这些数据对CLL/SLL患者的意义令人感到非常兴奋。这些新出现的数据进一步证实了我们的论点，即该药物的可逆性结合模式、高选择性和强大的药理学作用为B细胞白血病和淋巴瘤提供了一个新的治疗选择。我们渴望在年启动III期临床研究计划。
ASH报告的关键数据
截至年9月27日，共有例患者参与本研究，其中CLL/SLL患者例，MCL患者61例，华氏巨球蛋白血症(WM)患者26例，其他B细胞淋巴瘤66例。入组的CLL/SLL患者平均接受了三线方案治疗，其中86%的患者接受过BTK抑制剂治疗，90%的患者接受过抗CD20单克隆抗体治疗，82%接受过传统化疗，34%的患者接受过BCL-2抑制剂治疗，接受PI3K抑制剂的患者占21%，CAR-T细胞治疗的占6%，以及2%的异基因移植。
药代动力学分析表明，在剂量递增期间，首次给药后即开始观察疗效，每天25mg到mg的剂量范围内，剂量-暴露成正比，患者间变异性低。在整个给药间隔内，每天一次服用mg及更高的剂量即可超过BTKIC90目标覆盖率。
ASH上呈现的疗效数据基于研究者的疗效评估。如果患者至少进行了一次基线后疗效评估，或者他们在第一次基线后疗效评估之前停止治疗，则被认为可以进行疗效评估。在可进行疗效评估的例CLL/SLL患者中，88例治疗有效，包括69例部分缓解(PR)，19例部分缓解伴淋巴细胞增多持续存在(PR-L)，45例疾病稳定(SD)，1例疾病进展(PD)，5例在首次疗效评估前停药，定义为不可评估(NE)，结果总体有效率(ORR)为63%(95%CI：55-71)。ORR在患者不同亚组中保持一致，包括：
在例可评估疗效的既往BTK抑制剂治疗失败的患者中，ORR为62%(95%CI:53-71)，随访10个月或更长时间的ORR上升到84%(21/25)。随着时间的推移，缓解的程度增加，这一特性与其他BTK抑制剂是一致的，这表明LOXO-的总体疗效将随着随访时间的延长而继续增强。
在亚组分析中，既往使用过共价BTK抑制剂并因疾病进展而终止治疗的患者，其ORR为67%[53/79]；而由于毒性或其他原因终止共价BTK抑制剂治疗的患者ORR为52%[22/42]，两组ORR具有相似性。
有BTKC突变的患者（71%[17/24]）和无BTKC突变的患者（66%[43/65]）的ORR也相似。
既往接受过免疫化疗、共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗的患者ORR为69%(27/39)。
CLL/SLL疾病五类常规疗法均使用过的患者ORR为58%(7/12)，包括免疫化疗、共价BTK抑制剂、BCL-2抑制剂和PI3K抑制剂。
28例含有17p缺失、TP53突变或两者兼而有之的患者ORR为79%(22/28)。
数据截止时，88%的CLL/SLL患者仍在使用LOXO-。可评估疗效的CLL/SLL患者的中位随访时间为6个月。治疗有效的88例CLL/SLL患者中，除5例外其余仍在治疗中（4例疾病进展，1例PR，并选择停止治疗进行移植）。随访时间最长的患者在17.8个月时继续治疗。
BRUIN试验中招募的患者安全性数据显示，在所有例患者中，最常见的不良事件是疲劳(20%)、腹泻(17%)和皮肤青紫(13%)。此外，与BTK抑制剂相关的两种不良事件，即房性心律失常（2例患者发生）和出血（1例患者发生），其发生率均较低，并且，研究者认为其与LOXO-不相关。由于药物相关不良事件而导致剂量中断、减少和永久停药的发生率分别是8%、2.2%和1.5%。没有剂量限制性毒性事件的报告，也没有达到最大耐受剂量(MTD)。
LOXO-发展计划更新
除了先前宣布的III期MCL试验外，针对BTK抑制剂治疗失败的CLL/SLL患者，礼来LoxoOncology正在启动两项全球随机的III期临床试验。探索LOXO-单药或联合治疗的疗效：
BRUINCLL-：共价BTK抑制剂不耐受或治疗后疾病进展的CLL/SLL患者被随机分配入LOXO-治疗组，或Idelalisib+利妥昔单抗/苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗组（由研究者选择）。预计这项试验将于年第一季度启动。
BRUINCLL-：共价BTK抑制剂不耐受或治疗后疾病进展的CLL/SLL患者被随机分配入LOXO-联合venetoclax+利妥昔单抗治疗组，或venetoclax+利妥昔单抗治疗组。预计这项试验将于年第二季度启动
此外，礼来LoxoOncology计划进行Loxo-在CLL/SLL初治患者中的临床试验，包括一项比较Loxo-与伊布替尼的全球性III期随机优效性临床研究，预计将于年下半年启动。
关于LOXO-
LOXO-是一种在研的、口服、高选择性非共价Brutons酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。BTK在B细胞抗原受体信号通路中起着关键作用，它是正常白细胞（已知有B细胞）和恶性B细胞的生长发育及活化所必需的。经证实，BTK作为分子靶点，广泛存在于多种B细胞白血病和淋巴瘤中，包括慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤。目前可用的BTK抑制剂不可逆地抑制BTK，这些疗法的长期疗效受限于获得性耐药，最常见的是BTKC突变。在快速生长肿瘤中，BTK转换率高发。共价BTK治疗的耐药可能是靶点不完全抑制的结果。LOXO-被设计成可逆的结合BTK，无论BTK转换率如何，都能提供持续的高靶向覆盖率，在C获得性耐药突变存在的情况下保持活性，并避免共价和在研的非共价BTK抑制剂激酶脱靶所致的并发症。
关于BRUIN试验
这项首次在人类进行的全球多中心的I/II期临床试验中，评估LOXO-作为单药治疗晚期慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)或其他非霍奇金淋巴瘤(NHL)疾病的疗效。试验包括I期剂量爬坡和II期剂量扩展。I期剂量爬坡招募的患者为既往接受过至少两线治疗且疾病进展或不耐受标准治疗的CLL/SLL或其他NHL，剂量爬坡采用“3+3”设计，LOXO-口服给药,28天为一个周期。当某个剂量组没有出现剂量限制性毒性事件，该组别可纳入新的患者，同一个患者也允许给予剂量爬坡。I期试验的主要研究终点是确定最大耐受剂量和II期推荐剂量。次要研究终点包括安全性、药代动力学和抗肿瘤活性（即总体有效率(ORR)和缓解持续时间，由恰当的组织学特异性缓解标准进行确定）。在II期试验，根据疾病类型和先前的治疗，患者被分为不同的队列。II期的主要研究终点是ORR。次要研究终点包括缓解持续时间(DOR)、总生存率(OS)、安全性和药代动力学(PK)。
声明：
1.LOXO-为研究中的药品，尚未在中国获批
2.礼来不推荐任何未获批的药品/适应症使用
3.仅供医疗卫生专业人士交流使用
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