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干燥综合征
干燥综合征是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体，具有淋巴细胞浸润和特异性自身抗体（抗SSA/SSB）为特征的弥漫性结缔组织病。临床上主要表现为干燥性角膜炎，口腔干燥症，还可累及其他多个器官而出现复杂的临床表现。本病分为原发性和继发性两类，后者指继发于另一诊断明确的结缔组织病或特殊病毒感染的干燥综合征。本部分主要叙述原发性干燥综合征（pSS）
一、流行病学
多发于女性，成年女性患病率为0.5%～1.56%，男女比为1:9～1:10。任何年龄均可发病，包括儿童和青少年，好发年龄为30～60岁，约占全部病例的90%。初步调查我国pSS患病率为0.29%～0.77%，老年人pSS患病率为2%～4.8%，可见该病是一种常见的免疫风湿病。
二、病因和发病机制
确切病因和发病机制不明，大多学者认为感染、遗传、内分泌等多因素参与了本病的发生和延续。易感人群感染某些病毒如EB病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病病毒后，通过分子模拟机制诱发自身免疫反应，在Th细胞作用下，B细胞增殖并分化为浆细胞，产生大量免疫球蛋白及自身抗体。同时NK细胞功能下降，进一步通过各种细胞因子和炎症介质造成组织损伤。
三、病理
本病主要累及由柱状上皮细胞构成的外分泌腺体。
以唾液腺和泪腺为代表，表现为腺体间质大量淋巴细胞浸润、腺体导管扩张和狭窄等，小唾液腺的上皮细胞破坏和萎缩。
类似病变可以涉及其他外分泌腺体，如皮肤、呼吸道黏膜、胃肠道黏膜、阴道黏膜以及肾小管、胆小管、胰腺管等具有外分泌腺体结构的内脏器官。血管受损也是本病的一个基本病变，包括小血管壁、血管周围炎细胞浸润。
四、临床表现
起病多隐匿，临床表现多样，主要与腺体功能减退有关。
㈠局部表现
1.口干燥综合征：因唾液腺病变而引起下述症状：
⑴口干：70%～80%患者诉口干，严重者讲话时需频频饮水，进食固体食物时需伴以流质送下。
⑵猖獗性龋齿：牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根，是本病的特征之一。
⑶腮腺炎：约50%患者有间歇性腮腺肿痛，累及单侧或双侧，10天左右可自行消退，少数持续性肿大，应警惕恶性淋巴瘤。
⑷舌：表现为舌痛，舌面干、裂，舌乳头萎缩。
2.干燥性角结膜炎：因泪腺分泌的黏蛋白减少而出现眼干涩、异物感、少泪等症状，甚至哭时无泪，部分患者有眼睑肿胀和前葡萄膜炎等，严重者可致角膜溃疡，穿孔失明者少见。
3.其他浅表部位：如鼻、硬腭、气管及其分支、消化道黏膜、阴道黏膜的外分泌腺均可受累，从而出现相应症状。
㈡系统表现
可出现全身症状，如乏力、低热等。少数病例表现为高热，甚至高达39℃以上。约有2/3患者出现其他外分泌腺体和系统损害。
1.皮肤：约1/4的患者有不同皮疹，特征性表现为紫癜样皮疹，多见于下肢，为米粒大小边界清楚的红丘疹，压之不褪色，分批出现，每批持续时间约为10天，可自行消退而遗有褐色色素沉着，主要与高球蛋白、冷球蛋白血症有关。还可有荨麻疹样皮疹、结节红斑等。
2.骨骼肌肉：关节痛较常见，70%～80%患者有关节痛，其中10%有关节肿，多不严重，且呈一过性，关节破坏非本病特点，有些关节炎的表现和类风湿关节炎非常相似。约3%～14%的患者有肌炎表现。
3.肾：国内报道约30%～50%患者有肾损害，主要累及远端肾小管，表现为因肾小管性酸中毒而引起的周期性低钾性麻痹，严重者出现肾钙化、肾结石、肾性尿崩症及肾性软骨病。近端肾小管损害较少见。部分患者肾小球损害较明显，可能与淀粉样变、免疫复合物沉积、药物不良反应等有关。
4.呼吸系统：出现支气管炎、肺大疱、间质性肺炎等，甚至肺动脉高压，少数患者可因呼吸衰竭死亡。
5.消化系统：胃肠道可因黏膜层外分泌腺体病变而出现萎缩性胃炎、胃酸减少、慢性腹泻等非特异性症状。肝脏损害约见于20%的患者，临床上可无相关症状，部分患者并发免疫性肝病，以原发性胆汁性肝硬化多见。慢性胰腺炎亦非罕见，部分患者可合并炎性肠病。
6.神经系统：周围和中枢神经均可累及，但周围神经损害多见。可出现感觉、运动神经异常，轻偏瘫、横断性脊髓病等，亦有无菌性脑膜炎、视神经脊髓炎和多发性硬化的报道。
7.血液系统：可出现白细胞减少或（和）血小板减少。淋巴瘤的发生率显著高于正常人群，持续腮腺肿大、紫癜、白细胞减少、冷球蛋白血症及低C4水平提示发展为淋巴瘤。
五、实验室及其他检查
㈠血、尿常规及其他常规检查
20%的患者出现贫血，多为正细胞正色素型，16%出现白细胞减低，13%出现血小板减少。通过氯化铵负荷试验可见约50%患者有亚临床肾小管酸中毒。60%～70%患者血沉增快，C反应蛋白也可增高。
㈡自身抗体
45.7%的患者ANA滴度升高，抗SSA、抗SSB抗体阳性率分别为70%和40%，对诊断有意义，前者敏感度高，后者特异性强，有系统性损害的患者两者阳性率更高。抗U1RNP抗体、抗着丝点抗体（ACA）的阳性率5%～10%。43%的患者类风湿因子（RF）阳性，约20%的患者抗心磷脂抗体（ACL）阳性。测定抗α-fodrin抗体可协助可疑患者诊断，但少数系统性红斑狼疮继发SS患者亦可出现。抗毒蕈碱受体3（M3）抗体是诊断SS的新抗体，可能参与眼干发生。
㈢高球蛋白血症
以IgG升高为主，为多克隆性，少数患者出现巨球蛋白血症或单克隆性高免疫球蛋白血症。
㈣其他检查
1.泪腺功能检测
⑴Schirmer试验：以5mm×35mm滤纸在5mm处折成直角，消毒后放入结膜囊内，滤纸浸湿长度正常为15mm/5min，≤5mm/5min则为阳性。
⑵泪膜破碎时间（BUT试验）：＜10秒为阳性。
⑶角膜染色试验：受试者在实验前不能使用滴眼液，且5年内未行角膜手术或眼睑整容手术。用2%荧光素或1%孟加拉红做染色，在裂隙灯下检查角膜染色斑点，一侧＞10个着色点为不正常。
2.涎腺功能检测
⑴唾液流量：中空导管相连的小吸盘以负压吸附于单侧腮腺导管开口处，收集唾液分泌量。未经刺激唾液流量＞0.5ml/min为正常，≤1.5ml/15min为阳性。
⑵腮腺造影：腮腺管不规则、狭窄或扩张，碘液淤积于腺体末端如葡萄状或雪花状。
⑶涎腺放射性核素扫描：观察99mTc化合物的摄取、浓缩和排泄。
3.唇腺活检：≥1个灶性淋巴细胞浸润/4mm2组织，凡有≥50个淋巴细胞聚集为1个灶。腺体萎缩、导管扩张、其他炎细胞浸润均属非特异性改变，不能作为诊断依据。
六、诊断与鉴别诊断
诊断有赖于口干燥症及干燥性角膜炎的检测、抗SSA和（或）抗SSB抗体、唇腺灶性淋巴细胞浸润。后两者特异性较强。
㈠断标准
年修订的pSS国际分类标准（下表）被普遍采用，其敏感性为88.3%～89.5%，特异性为95.2%～97.8%。年ACR提出新的分类标准（下表），用客观检查更加严格地限定了pSS的分类。
年干燥综合征国际分类（诊断）标准
Ⅰ口腔症状：3项中有1项或1项以上
1.每日感口干持续3个月以上
2.成年后腮腺反复或持续肿大
3.吞咽干性食物时需用水帮助
Ⅱ眼部症状：3项中有1项或1项以上
1.每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上
2.有反复的沙子进眼或砂磨感觉
3.每日需用人工泪液3次或3次以上
Ⅲ眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性
1.Schirmer试验（+）（≤5mm/5min）
2.角膜染色（+）（≥4vanBijsterveld计分法）
Ⅳ组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶≥1（指4mm2组织内至少有50个淋巴细胞聚集于唇腺间质为一个灶）
Ⅴ唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性
1.唾液流率（+）（≤1.5ml/15ml）
2.腮腺造影（+）
3.唾液腺放射性核素检查（+）
Ⅵ自身抗体：抗SSA或抗SSB（+）（双扩散法）
1.原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，符合下述任1条则可诊断：
a.符合上述4条或4条以上，但必须含有条目Ⅳ(组织学检查)和(或)条目Ⅵ(自身抗体)
b.条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ4条中任3条阳性
2.继发性干燥综合征:患者有潜在的疾病(如任一结缔组织病),而符合表中的Ⅰ和Ⅱ中任1条,同时符合条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中任2条
3.必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，艾滋病，淋巴瘤，结节病，移植物抗宿主病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）
干燥综合征年ACR分类（诊断）标准
具有SS相关症状/体征的患者，以下3项客观检查满足2项或2项以上，可诊断为SS
1.血清抗SSA和（或）抗SSB抗体（+），或类风湿因子阳性同时伴≥ANA1:
2.唇腺病理示淋巴细胞灶≥1个/4mm2（4mm2组织内至少有50个淋巴细胞聚集）
干燥性角膜炎伴OSS（眼部染色评分）：染色评分≥3分（患者当前未因青光眼而日常使用滴眼液，且近5年内无角膜手术及眼睑整形手术史）
必须除外：颈头面部放疗史，丙型肝炎病毒感染，艾滋病，结节病，淀粉样变，移植物抗宿主病，IgG4相关性疾病。
㈡鉴别诊断
1.系统性红斑狼疮：pSS多出现在中年妇女，发热尤其是高热不多见，无蝶形红斑，口眼干明显，肾小管酸中毒为其常见而主要的肾损害，高球蛋白血症明显，低补体血症少见，预后良好。
2.类风湿关节炎：pSS关节炎症状远不如类风湿关节炎明显和严重，极少有关节骨破坏、畸形和功能受限。类风湿关节炎很少出现抗SSA和抗SSB抗体。
3.其他原因引起的口干：如老年性腺体功能下降、糖尿病性或药物性，有赖于病史及各个病自身特点以鉴别。
4.IgG4相关疾病：是一组与IgG4升高有关的疾病，发病年龄多在45岁以上。包括自身免疫性胰腺炎、原发性硬化性胆管炎、腹膜后纤维化等。诊断需血清IgG4＞mg/dl，且组织中IgG4+浆细胞浸润伴典型纤维化。
七、治疗
尚无根治方法，主要是替代和对症治疗。治疗目的是预防因长期口、眼干燥造成局部损伤，密切随诊观察病情变化，防治本病系统损害。
㈠改善口干、眼干的药物
减轻口干极为困难，应停止吸烟、饮酒及避免服用引起口干的药物，保持口腔清洁，减少龋齿和口腔继发感染的可能。各种人工替代品如人工泪液、唾液等可减轻局部症状。M2受体激动剂salagen（匹罗卡品，pilocarpine）已成为新一代改善口眼干的药物。
㈡系统性治疗
对出现腺外表现如关节炎、肺间质改变、肝肾及神经等系统改变的患者，应予糖皮质激素、免疫抑制剂等积极治疗。具体用法用量根据不同情况而定。
㈢其他对症处理
纠正急性低钾血症以静脉补钾为主，平衡后改口服钾盐片，有的患者需终身服用，以防低血钾再次发生。非甾体抗炎药对肌肉、关节疼痛有一定疗效。出现恶性淋巴瘤宜积极进行淋巴瘤的联合化疗。
㈣生物制剂
抗CD20单克隆抗体可以抑制B细胞生成，有可能是疾病治疗的有效药物。
八、预后
病变仅局限于唾液腺、泪腺、皮肤黏膜外分泌腺体者预后良好。有内脏损害者经恰当治疗后大多可以控制病情。如治疗不及时，病情可恶化甚至危及生命。出现肺纤维化、中枢神经病变、肾功能不全、恶性淋巴瘤者预后较差。
参考文献：葛均波、徐永健.内科学（第8版），人民卫生出版社;.03
坐诊地点：建湖二院门诊二楼男科
