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在新药迭出的年代，CAR-T细胞治疗联合靶向新药有哪些新的进展？来听宋玉琴教授会中讲解。
年3月26日，第七届苏州淋巴瘤高峰论坛在苏州市召开。本届论坛聚焦国际热点，邀请了国内外著名淋巴瘤领域专家就淋巴瘤的规范化诊治、最新进展进行专题交流。在3月27日的免疫与细胞治疗分会场，医院的宋玉琴教授与大家分享了CAR-T细胞治疗联合靶向新药在淋巴瘤中的研究进展。医学界血液频道特别整理了本次汇报的精彩内容，以飨读者。目前主流针对淋巴瘤的CAR-T治疗仍多以CD19为靶点。近年来，CD19CAR-T治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/RDLBCL）的主要研究数据[1-7]不断更新，综合各项研究，CAR-T细胞治疗的客观缓解率（ORR）约为60%-80%，完全缓解（CR）率约为40%-60%（表1）。表1CD19CAR-T治疗R/RDLBCL主要研究数据CAR-T细胞
联合免疫检查点抑制剂的探索之路
ZUMA-1研究[1]作为首个针对R/RDLBCL患者的CAR-T细胞治疗的临床研究，目的在于探索CD19CAR-T细胞疗法（axi-cl）对于R/RDLBCL患者的疗效。研究中使用CD19CAR-T治疗后进展的患者，约1/3的患者CD19转为阴性；而其他2/3的患者中有1/3转变为PD-L1高表达。因此，推测这可能是患者对CD19CAR-T无效或耐药的原因。关于CD19CAR-T联合PD1抗体方案的疗效如何呢？在一项个案报道中，研究者对一例曾接受CD19CAR-T治疗的复发性DLBCL患者使用PD1抗体（帕博利珠单抗）治疗[8]，在输注帕博利珠单抗12个月后，患者持续处于临床缓解状态，进一步研究后发现，使用帕博利珠单抗后患者CAR-T细胞再扩增，推测这是患者病情得到缓解或者控制的原因。研究人员进一步对CAR-T细胞治疗联合免疫检查点抑制剂方案进行了探索[9-11]（如下表），但即便是Lisocabtagnmaralucl（Liso-cl）联合PD-L1抗体后，长期疗效数据并不尽如人意。表2CAR-T细胞联合免疫检查点抑制剂另一方面，年美国血液学会（ASH）年会上公布的一项研究展示出了令人可喜的结果：30例R/RDLBCL患者接受了双靶点（CD19/CD22）CAR-T（AUTO3）联合应用帕博利珠单抗的治疗[12]，其发生细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性都较低，安全性良好。×AUTO3组、×AUTO3组患者ORR分别为78%、87%，CR率分别为56%和73%，该研究提示双靶点CAR-T联合PD-1单抗或可提高疗效，但仍需要更长时间随访检验疗效。CAR-T细胞治疗
联合BTK抑制剂的探索之路
Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂可以阻断恶性B细胞增殖，有研究证明BTK抑制剂可以影响T细胞功能：这项研究[13]对比了健康供者、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者T细胞在基线、2周期和6-12周期伊布替尼（Ibrutinib）治疗后的增殖能力，发现长期口服伊布替尼能纠正CLL患者T细胞功能缺陷，且不影响T细胞亚群比例。另外，动物实验中也进一步证实伊布替尼促进CAR-T细胞扩增，降低肿瘤负荷，延长生存的疗效。▌CAR-T细胞联合BTK抑制剂治疗CLL/SLL患者较单用更有效，安全性良好在CD19CAR-T联合伊布替尼治疗CLL的前瞻性研究[14]中，CLL/SLL患者曾接受至少6个月伊布替尼治疗但未达到CR，对其给予CTL治疗，结果显示CR率为21%-29%；安全性方面，18/19例患者发生CRS（中位2级），5例发生神经毒性。但迄今为止，该项研究数据尚未更新完全。在另一项CD19CAR-T联合伊布替尼治疗CLL的研究[15]中，研究纳入了19例CLL患者（中位治疗5线），其中17例有高危因素（17p缺失，或复杂核型），在患者CAR-T细胞回输前2周至回输后至少口服3个月伊布替尼mg，结果发现CD19CAR-T治疗联合伊布替尼可以提高患者疗效，降低CRS发生率。在年ASH年会上公布的一项研究[16]也证实了该方案的安全性，对于CLL/SLL患者，在使用CD19CAR-T治疗的基础上加用伊布替尼后，患者没有5级的不良事件（AEs）或者4级CRS或NEs的发生，ORR为95%（18/19），17例患者微小残留病（MRD）转阴。CAR-T细胞治疗联合BTK抑制剂伊布替尼治疗R/RDLBCL患者也有小规模研究报道。在一项纳入了10例R/RDLBCL患者，使用伊布替尼联合CAR-T治疗R/RDLBCL成年患者的Ib期研究[17]中，探讨了伊布替尼联合Tisagnlducl（tisa-cl）治疗R/RDLBCL的安全性和耐受性，组1（n=4）在白细胞分离开始应用伊布替尼mg/d治疗4周，组2（n=6）在白细胞分离后开始应用伊布替尼mg/d治疗（整个淋巴细胞清除性化疗、tisa-cl输注及输注后24个月期间）。结果显示安全性良好，组2有3例患者发生疾病进展（PD），联合方案可行（如下表）。组1和组2患者T细胞采集后的中位存活率分别为96.80%（88.8%-97.3%）和90.95%；采集的T细胞中幼稚/干细胞样中枢记忆表型（CD45RA+/CCR7+）CD8+T在组1占24.05%，组2占8.12%；组1和组2中位扩增CAR+T细胞数量分别为3.9x（中位存活率92.25%）和1.7x（中位存活率85.8%），说明伊布替尼可提高Tisagnlducl生产制备能力。表3患者特征、安全性和有效性CAR-T联合来那度胺治疗，多数R/RDLBCL患者有效一项来那度胺联合CAR-T治疗R/RDLBCL患者的研究[18]中，59例患者中有41例患者曾用过来那度胺治疗，结果发现，患者ORR为28%，CR率为16%，有效的患者中2/3的患者在给予来那度胺后15天内起效，这类患者CAR-T细胞再扩增的比例更高。R/RB-NHL的CAR-T联合治疗方案，疗效可观国内的研究也在探索地西他滨联合CAR-T或者新型双靶点CAR-T细胞治疗R/R非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者，目前数据可观。在一项CD19和CD22双靶点CAR-T治疗R/RB-NHL研究[19-20]中，87例R/RB-NHL患者的ORR为84%，CR为74%，6个月无进展生存期（PFS）为76%，12个月PFS为59%；安全性方面，患者≥3级CRS为10%，≥3级NE为2%。由此可见，该研究数据较为可观，尤其是PFS方面，且安全性良好。医院自主研发的CD19CAR-T治疗取得积极结果最后，宋教授介绍了医院自主研发CD19CAR-T治疗的研究。医院基础研究所陆哲明教授研发的新型CD19CAR-T细胞，创新性地将PD1与CD28融合形成的PD1/CD28共同基因嵌合体，可以将免疫抑制信号转换成激活信号，预期CD19CAR和PD1/CD28嵌合体共同基因修饰的T细胞会取得较好的治疗效果。该研究前期入组R/RB-NHL患者17例，其ORR为58.8%，CR为41.2%，且安全性良好[21]。目前进一步的扩展研究仍在进行中（如下图），初步结果显示ORR为66.67%（6/9），CR率为44.44%（4/9）。图1医院使用MC-19PD1CAR-T细胞治疗R/RB-NHL宋教授最后阐述道，CAR-T治疗的患者约有1/3没有效果，有效的患者在持久的缓解中可能还有1/3的患者出现复发进展，可能造成影响的因素包括患者大环境免疫状态、肿瘤微环境、肿瘤细胞表面靶点及细胞内信号通路等。未来，如何改善CAR-T细胞的活性扩增仍需进一步研究。参考资料：1.NlapuSS.tal.NEnglJMd,.JacobsonC,ASH3.PasquiniMC.tal.ASHabstract.SchustrSJ,tal.Blood:.JaglowskiS.tal.ASHabstract.AbramsonJS,tal.Lanct7.YingZ,tal.CancrMd,8.ChongEA,tal.Blood,,(8):-.SiddiqiT,ICML10.JacobsonCA,ASCO11.AACR12.RamakrishnanA,tal.ASH13.Fraitta,tal.,Blood(9):-114.GillSl,tal.ASH,#.GauthirJ,tal.Blood,16.TRANSCENDCLL:Phas1CohortofLisocabtagnMaralucl(liso-cl)inCombinationwithIbrutinibforPatintswithRlapsd/Rfractory(R/R)ChronicLymphocyticLukmia/SmallLymphocyticLymphoma(CLL/SLL),ASH,Prsntation.MarkRoschwski,tal.ASH,Abstract.LnalidomidnhancsCART-cllsrsponsinpatintswithrfractory/rlapsddiffuslargB-clllymphomaxprincingprogrssionaftrinfusion19.ZhangYJ,tal.ASCO.abstract.20.TongC,tal.Blood,20.CCR;27(2):.RafiqS,tal.NaturRviwsClinicalOncology,.专家简介宋玉琴教授
医院淋巴瘤科副主任、主任医师
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟秘书长
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员
曾在北京大学医学部进行博士后基础研究工作、在美国进修淋巴瘤临床诊治
先后承担国家自然科学基金青年基金和面上项目课题5项
获省级优秀中青年科学家基金
获省级科技进步三等奖
发表SCI论文30余篇，主译学术专著3部。
本文首发：医学界血液频道
本文作者：南星萝卜秃
本文审核：宋玉琴教授
责任编辑：Amlia
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