作者：春兰秋桂
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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中约20%患者对一线标准治疗原发难治（即治疗无效或治疗后6个月内复发），20%-25%患者会在一线标准治疗缓解后早期复发（治疗后2年内复发），部分患者会在一线标准治疗后晚期复发（治疗后2年后复发）。一线治疗失败，尤其是原发难治和早期复发的DLBCL患者整体预后差、生存期短；而远期复发的DLBCL患者相对预后较好。本文旨在汇总近年来，复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/RDLBCL）患者的治疗进展，供大家参考。R/RDLBCL患者启动治疗前需要明确的信息
DLBCL一线治疗失败，在启动后续治疗之前，需要明确如下关键信息：
患者属于原发难治、早期复发还是远期复发。
复发或难治患者重新进行病理活检明确病理类型，晚期复发的患者可能出现惰性淋巴瘤的复发。
全身影像学检查重新分期。
患者在既往治疗中的不良事件发生情况。
患者体能状态、重要脏器功能等评估患者是否适合进行造血干细胞移植（HCT）。
适合HCT的R/RDLBCL患者治疗近况
大剂量化疗和自体造血干细胞移植（Auto-HCT）为对化疗敏感的R/RDLBCL患者提供了治愈的机会。但由于患者高龄以及合并症的存在，通常只有50%的R/RDLBCL患者适合HCT治疗。既往临床研究结果显示[1-2]，适合自体移植R/RDLBCL患者常用包含铂类化疗药物的挽救治疗方案，如R-DHAP（利妥昔单抗联合地塞米松、大剂量阿糖胞苷和顺铂），R-ICE（利妥昔单抗联合异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷），以及R-GDP（利妥昔单抗联合吉西他滨、地塞米松和顺铂）。这些挽救治疗方案疗效相似，约50%患者获得完全缓解（CR）并接受移植。因此临床医生可以根据患者在既往治疗中不良反应及脏器功能等情况选择适合R/RDLBCL患者的挽救治疗方案。通过二线挽救治疗获得CR的R/RDLBCL患者，在接受Auto-HCT治疗后，整体治愈率为25％-35％[1-2]。另外，异基因造血干细胞移植（Allo-HCT）也可使R/RDLBCL患者获得治愈，但较高的移植相关死亡率通常会抵消其移植物抗肿瘤效应的优势，因此只适用于少部分经过严格筛选的患者。不适合HCTR/RDLBCL患者治疗近况
不适合HCT的R/RDLBCL患者约占50%，主要包括：高龄、健康状况不佳、存在合并症、对挽救疗法的治疗反应不佳以及HCT后复发的患者。绝大多数R/RDLBCL患者随着病程的发展，最终都会发展为这一类别。这类患者通常选择姑息治疗，包括序贯单药化疗，以及不良反应可接受的多药治疗方案。近年来，新型靶向药物及新治疗手段层出不穷，这些新药物及新疗法可能具有持久控制疾病的潜力，能够带来明显的生存获益，为不适合HCT的R/RDLBCL患者带来了新的希望。
CAR-T细胞疗法在R/RDLBCL患者中的疗效
嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法是一种基因修饰的细胞疗法，为既往经历多种治疗的R/RDLBCL患者提供了新的希望。第一批获批用于R/RDLBCL的为靶向CD19的自体CAR-T细胞。几项针对复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的关键性临床研究结果显示[3-5]，靶向CD19的CAR-T细胞产品（如AxicabtageneCiloleucel、Tisagenlecleucel和LisocabtageneMaraleucel）的总有效率（ORR）为52％-82％，CR率为40％-54％。其中AxicabtageneCiloleucel治疗复发或难治性侵袭性B-NHL的关键临床研究的最新随访结果显示[6]，中位随访27个月后，仍有37％的患者为持续CR状态。目前这些CAR-T细胞产品已获批用于治疗既往接受过≥2线治疗的R/RDLBCL。关于CAR-T细胞疗法是否能替代Auto-HCT在R/RDLBCL中的地位，目前尚无定论。
另外，CAR-T细胞疗法特殊的作用机制同时也带来了独特的不良反应，因此可能并不适合所有R/RDLBCL患者。既往研究报道[3-5]显示，CAR-T细胞疗法在R/RDLBCL患者中的3-4级细胞因子释放综合征发生率为2-22％；神经毒性作用的发生率为10-28％。
其他新型药物疗法在R/RDLBCL患者中的疗效
PolatuzumabVedotin（Pola）是靶向CD79b的抗体-药物偶联物（ADC）。ADC目前已经成为了肿瘤精准治疗领域的研究热门之一，这类药物通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来，以单抗为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。一项随机II期临床研究[7]评估了Pola联合苯达莫司汀及利妥昔单抗vs苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）在不适合HCT的R/RDLBCL患者中的疗效。结果显示，Pola联合苯达莫司汀及利妥昔单抗方案显著提高了患者的完全代谢缓解（CMR）率、无进展生存率和总生存率。因此Pola联合苯达莫司汀及利妥昔单抗的组合方案，已获批用于不适合HCT的R/RDLBCL患者。Selinexor是一种核输出蛋白XPO1的选择性抑制剂，基于一项II期临床研究结果[8]，该药已获批单药用于既往接受≥2线治疗的R/RDLBCL患者。免疫检查点抑制剂，抗PD-1抗体在R/RDLBCL患者中未显示出临床获益。Magrolimab是一种巨噬细胞免疫检查点抑制剂，早期研究显示其与利妥昔单抗具有协同作用[9]，有望成为R/RDLBCL患者新的治疗手段。双特异性抗体通过靶向肿瘤细胞和T细胞上的抗原，诱导T细胞激活并产生细胞介导的细胞毒性。贝林妥欧单抗是一款靶向CD19和CD3的双特异性抗体，在R/RDLBCL中具有活性，但其研发受到相关神经毒性及其他方面的阻碍。另外，靶向CD3和CD20的双特异性抗体目前正在开发中，并且早期研究显示出初步的疗效。其他新药还包括靶向细胞凋亡途径的药物（Bcl-2抑制剂维奈克拉）、靶向B细胞受体途径的药物（BTK抑制剂伊布替尼）和靶向表观遗传调节因子的药物（EZH2抑制剂Tazemetostat）。但这些新药单药在R/RDLBCL患者中疗效有限，联合治疗是否能提高疗效目前尚不明确[10]。参考文献
1.CrumpM,KuruvillaJ,CoubanS,etal.Randomized
