小儿恶性实体瘤（pediatricmalignantsolidtumor，PMST）是引起患儿死亡的常见疾病，包括神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤等。由于恶性肿瘤患儿免疫力低下，因此在其治疗过程中，特别是在化疗的骨髓抑制期时经常会出现各种感染，尤以肺部感染最为常见。而且由于恶性肿瘤患儿治疗的长期性，可能需要反复的放、化疗，更易出现细菌的耐药性[1]。因此，选择疗效佳、安全性好且又能降低细菌耐药的抗生素对于PMST相关肺部感染的有效治疗非常关键。我院以前给予三代头孢菌素头孢米诺钠做为其治疗的标准方案。而哌拉西林/他唑巴坦（4：1）加大了他唑巴坦的比例，增强了对耐药菌的敏感性[2]。为此，本研究通过总结哌拉西林/他唑巴坦治疗小儿恶性实体瘤相关肺部感染的疗效及安全性，并和头孢米诺钠的疗效加以对比，以评价其在小儿恶性肿瘤相关感染防治中的价值。
1资料与方法
1.1临床资料
入选标准：年9月-年9月间医院小儿外科收治的68例恶性实体肿瘤患儿，男42例，女26例，年龄5.68±2.60岁（1~15岁）。按照症状、体征及术后病理诊断为骶尾部畸胎瘤4例，肝母细胞瘤20例，肝未分化胚胎肉瘤2例，横纹肌肉瘤12例，淋巴瘤4例，神经母细胞瘤10例，肾母细胞瘤16例，术后均按照相应的方案实施化疗。化疗过程中均出现程度不等的肺部感染症状，其中出现骨髓抑制28例。根据痰培养和药敏结果选择适宜抗生素，分成两组：哌拉西林/他唑巴坦钠治疗组38例，骨髓抑制16例，年龄5.84±2.63岁（1~15岁）。头孢米诺钠治疗组30例作为对照，骨髓抑制12例，年龄5.47±2.62岁（1~15岁）。两组患儿年龄、性别构成、体重比较差异均无统计学意义（P0.05）。两组患者哌拉西林、头孢米诺皮试均为阴性。剔除标准：对哌拉西林、头孢米诺过敏者或合并有严重心、肝、肾功能不全或已接受其他抗菌药物治疗者均不予入选。
1.2治疗药物
强林坦（哌拉西林钠他唑巴坦钠4:1），规格为每支1.25g，含哌拉西林1.0g、他唑巴坦0.25g，华北制药股份有限公司生产。奇仆（头孢米诺钠）规格为每支1.0g，含头孢米诺1.0g，扬子江药业集团有限公司生产。
1.3治疗方法
所有患儿化疗过程中出现肺部感染症状时，积极抗感染、支持治疗。抗生素应用方法：注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠，剂量范围：每日60-mg/kg，分3-4次给药，日最大剂量5g，平均疗程为7-14天。注射用头孢米诺钠，剂量范围：20mg/kg/次，每日3-4次给药，日最大剂量不得超过6g，平均疗程为7-14天。治疗时间以患儿症状、体征、血常规及痰病原学检查均恢复正常为宜，一般不超过2周。如果2周后患儿疗效仍差，则认为已产生细菌耐药，需及时更换抗生素。
2结果
2.1治疗前后血液学指标变化比较
恶性实体瘤患儿化疗过程中肺部感染，分别利用哌拉西林/他唑巴坦钠和头孢米诺钠进行治疗，治疗前后C-反应蛋白（t=0.，P=0..05）、白细胞计数（t=0.，P=0..05）及中性粒细胞百分比（t=1.，P=0..05）的变化相比较，差异均无统计学意义（图1）
2.2临床疗效比较
哌拉西林/他唑巴坦钠组痊愈＋显效共36例，有效率为94.74%，治疗时间为（7.89±1.59）d。头孢米诺钠组痊愈＋显效28例，有效率为93.33%，治疗时间为（8.90±1.83）d。两者之间的有效率比较差异无统计学意义（χ2=0.,P=0..05）（见表1）。治疗时间比较差异有统计学意义，哌拉西林/他唑巴坦钠组治疗时间短于头孢米诺钠组（t=2.，P=0..05）。
2.3细菌学疗效比较
在68例恶性实体瘤继发肺部感染患儿中，痰培养出致病菌57株，阳性率为83.82%，其中以铜绿假单胞菌为首位致病菌。哌拉西林/他唑巴坦钠组38例患儿中，培养出致病菌32株，阳性率为84.21%，清除率为84.38%；头孢米诺钠组30例患儿中，培养出致病菌25株，阳性率为83.33.00%，细菌清除率为76.00%。细菌清除率经统计处理差异无统计学意义（F=0.，P=0..05）（见表2）。
2.4不良反应
哌拉西林/他唑巴坦钠治疗的38例恶性实体瘤继发肺部感染患儿中无一例因药物不良反应而中断治疗。对照组头孢米诺钠治疗的30例患儿中亦无明显不良反应发生。
3讨论
在小儿恶性肿瘤的治疗过程中，由于患儿一般病程较长，本身机体的免疫功能低下，加之多次手术、放化疗、应用多种抗生素或皮质类固醇激素、营养不良、心理状况不良等，特别是在放、化疗后的骨髓抑制期时经常会出现各种感染，尤以细菌性肺部感染最为常见，严重威胁到肿瘤患儿的治疗、生活质量和病死率，是引起患儿死亡的常见原因[3]。
放疗、化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段。大剂量药物化疗常出现明显骨髓抑制，在短期内不易纠正。许多化疗药物对呼吸道纤毛粘液系统、sIgA等细菌消除系统均有一定程度破坏作用[3]；放疗同样可引起骨髓抑制，血细胞减少，黏膜的损坏并发放射性肺炎。手术易造成患者抵抗力降低，特别是肺部和上腹部手术，能够破坏呼吸道和肺部正常结构，造成患者抵抗力降低，更易导致肺部感染。另外，患儿住院时间越长，接触病原菌的机会越多，医院内肺部感染。
研究表明，恶性肿瘤患者并发肺部感染，病情较隐匿，但来势凶猛，发展快，危害大，成为大多数实体瘤患儿死亡的主要原因，其感染病原体多以革兰氏阴性菌（以铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌多见）为主，部分患者可有革兰氏阳性球菌感染，多以金黄色葡萄球菌为主，死亡率极高[1,3,4]。本研究68例患儿痰细菌培养显示铜绿假单胞菌占38.6%，居感染病原体首位，与文献报道一致。
革兰阴性杆菌中铜绿假单胞菌具有广泛耐药性，其耐药机制为，染色体或质粒介导的β-内酰胺酶产生氨基糖苷类钝化酶、DNA螺旋酶改变等，使细菌对抗菌药物产生交叉耐药或多重耐药[5]。而金黄色葡萄球菌是革兰阳性球菌中主要的致病菌，由于长期应用激素、免疫抑制剂等肿瘤化疗、放疗等原因导致患者免疫功能低下，容易发生金黄色葡萄球菌感染。而长时间住院的患儿，由于反复应用广谱抗生素，易诱导细菌从原型转变为L型，使感染细菌检出率较低，更易出现细菌耐药性[6]。因此，选择疗效佳、安全性好且又能降低细菌耐药的抗生素对于PMST相关肺部感染的有效治疗非常关键。
头孢米诺钠为第三代头孢菌素，通过抑制细胞壁合成达到杀菌作用，具有抗菌谱广、杀菌力强的特点，但对β-内酰胺酶的稳定性差。而哌拉西林是半合成β-内酰胺类抗菌药物，其抗菌谱广，对多种革兰阴性、阳性菌以及厌氧菌均有较强的抗菌作用，不良反应小，具有与β-内酰胺酶的亲和力较低等特点。铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌属、大肠埃希氏菌等革兰阴性菌主要由质粒介导，少数有染色体介导产生β-内酰胺酶，后者易导致半合成β-内酰胺类抗菌药物哌拉西林分解，造成疗效降低[7]。而他唑巴坦对由质粒、染色体介导的产生β-内酰胺酶的细菌具有较强的抑制作用，是解决β-内酰胺类抗菌药物耐药、提高疗效的最佳方式。它是在舒巴坦的结构基础上增加了一个三氮唑环，是典型的不可逆β-内酰胺酶抑制剂[8]。因此，他唑巴坦与哌拉西林合用能产生较强的协同作用，可对哌拉西林耐药产生β-内酰胺酶的革兰阴性菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等具有较强的杀菌作用[9]。
本组资料显示哌拉西林/他唑巴坦治疗的38例PMST相关肺部感染患儿中26例治愈、10例患者显效、2例患者进步、0例无效，哌拉西林/他唑巴坦治疗前后患儿临床症状、体征，C-反应蛋白、血白细胞计数及中性粒细胞百分比均明显转归，和头孢三代抗生素-头孢米诺钠的疗效对比，无显著性差异。而在两组的治疗时间上相比，哌拉西林/他唑巴坦的显效时间明显短于头孢米诺，可能与其可有效降低细菌耐药性的性能有关。哌拉西林/他唑巴坦的不良反应常见为胃肠道症状、皮肤反应、偶有过敏反应、转氨酶升高等。本组患儿未见明显不良反应，无一例患者因药物不良反应而中断治疗。
进一步研究显示，哌拉西林/他唑巴坦治疗PMST相关肺部感染，其临床有效率为93.33%，细菌清除率为84.38%，均获得较好疗效，提示哌拉西林/他唑巴坦可有效治疗小儿PMST相关肺部感染。因此哌拉西林/他唑巴坦可作为防治小儿PMST相关肺部感染的有效药物。
